BI-754091 e Afatinib per il carcinoma a cellule squamose dell'esofago refrattario (studio BEAR) (BEAR)

Criterio di inclusione:

1. carcinoma a cellule squamose dell'esofago confermato istologicamente (ESCC);
2. malattia metastatica o non resecabile;
3. precedentemente trattati con almeno 1 linea di regimi chemioterapici a base di platino (inclusi cisplatino o carboplatino);
4. Meno di 6 mesi dopo il trattamento più recente, con progressione della malattia documentata da studi di imaging secondo i criteri RECIST 1.1;
5. presenza di almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1. (la lesione misurabile non può essere la lesione bioptica)

6. adeguata funzione emopoietica che è definita come di seguito:

   1. livello di emoglobina ≥ 9 g/dL;
   2. conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm3;
   3. conta piastrinica ≥ 100.000/mm3;

7. adeguata funzionalità epatica definita come di seguito:

   1. bilirubina totale < 2 mg/dL;
   2. Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 x ULN;
8. funzionalità renale adeguata: tasso di clearance della creatinina (CCr) ≥ 50 mL/min ((basato sulla raccolta delle urine delle 24 ore o calcolato con la formula di Cockroft-Gault); < formula di Cockroft-Gault > maschio: ((140 - età) × peso [ kg])/(72 × creatinina sierica [mg/dL]) Femmine: 0,85 x stima per maschi
9. età di 20 anni o superiore;
10. stato delle prestazioni ECOG 0-1;
11. aspettativa di vita di almeno 12 settimane;
12. capacità di assumere farmaci per via orale;
13. capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
14. I soggetti con infezione cronica da virus dell'epatite B (antigene di superficie dell'HBV (HBsAg) positivo) devono iniziare la terapia antivirale con analoghi nucleosidici (ad es.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi trattamento sperimentale, trattamento antitumorale entro 4 settimane o entro 5 periodi di emivita (qualunque sia il più breve) prima dell'inizio del trattamento di prova.
2. Chirurgia maggiore ("maggiore" secondo la valutazione dello sperimentatore) eseguita entro 12 settimane prima del primo trattamento di prova o pianificata entro 12 settimane dopo lo screening, ad esempio sostituzione dell'anca.

3. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

   • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) >470 msec.
   • Qualsiasi anomalia clinicamente importante (valutata dallo sperimentatore) nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia degli ECG a riposo, ad esempio blocco di branca sinistra completo, blocco cardiaco di terzo grado.
   • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT.
   • Saranno esclusi i pazienti con una frazione di eiezione (EF) <55% o il limite inferiore della norma dello standard istituzionale (se il limite inferiore della norma dello standard istituzionale è superiore al 55%). Solo nei casi in cui lo sperimentatore (o il medico curante o entrambi) sospetti una malattia cardiaca con effetto negativo sull'EF, l'EF sarà misurato durante lo screening utilizzando un metodo appropriato secondo gli standard locali per confermare l'idoneità (ad esempio, ecocardiogramma, acquisizione multi-gate scansione). Una misurazione storica di EF non più vecchia di 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco di prova può essere accettata a condizione che vi sia evidenza clinica che il valore di EF non sia peggiorato dopo questa misurazione secondo l'opinione dello sperimentatore o del medico curante o di entrambi.
4. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana.
5. Malattia autoimmune attiva o storia documentata di malattia autoimmune, eccetto vitiligine o asma/atopia infantile risolta.
6. Storia nota di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri mAb o ipersensibilità nota ai farmaci sperimentali o ai loro eccipienti.
7. Presenza nota di metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC), a meno che non siano asintomatici e senza corticosteroidi e terapia anticonvulsivante per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento.
8. Dosi di corticosteroidi immunosoppressivi (> 10 mg di prednisone al giorno o equivalente) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
9. Uomini che intendono generare un figlio durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco sperimentale.
10. Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato o del carcinoma cervicale in situ.
11. Precedentemente trattati con qualsiasi inibitore PD-1, inibitori PD-L1 o inibitori CTLA-4.
12. Precedentemente trattato con gefitinib, erlotinib, afatinib, osimertinib.
13. Storia o presenza nota di polmonite interstiziale.
14. Presenza di ascite di grado 2 o superiore o versamento pleurico.
15. Presenza di diarrea di grado 2 o superiore.
16. Presenza di malattia mentale o manifestazione psicotica.
17. Infezione attiva o incontrollata.
18. condizioni mediche significative che sono controindicate per studiare farmaci o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento in base alla discrezione dello sperimentatore;
19. donne incinte o che allattano, o test di gravidanza positivo per donne in età fertile. I pazienti in età fertile devono avere una contraccezione efficace sia per il paziente che per il suo partner durante lo studio.
20. - Ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. Sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono virus vivi.
21. Pazienti con fistola tracheo-esofagea o fistola bronco-esofagea.