BI-754091 og Afatinib til refraktær esophageal pladecellecarcinom (BEAR-undersøgelse) (BEAR)

Inklusionskriterier:

1. histologisk bekræftet esophagus pladecellecarcinom (ESCC);
2. metastatisk eller uoperabel sygdom;
3. tidligere behandlet med mindst 1 linje platinbaserede kemoterapiregimer (inklusive cisplatin eller carboplatin);
4. Mindre end 6 måneder efter den seneste behandling, med dokumenteret sygdomsprogression ved billeddiagnostiske undersøgelser i henhold til RECIST 1.1-kriterier;
5. tilstedeværelse af mindst én målbar læsion i henhold til RECIST 1.1. (den målbare læsion kan ikke være biopsilæsionen)

6. tilstrækkelig hæmatopoietisk funktion, som er defineret som nedenfor:

   1. hæmoglobinniveau ≥ 9 g/dL;
   2. absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mm3;
   3. blodpladetal ≥ 100.000/mm3;

7. tilstrækkelig leverfunktion, som er defineret som nedenfor:

   1. total bilirubin < 2 mg/dL;
   2. Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN;
8. tilstrækkelig nyrefunktion: kreatininclearance rate (CCr) ≥ 50 ml/min ((baseret på 24-timers urinopsamling eller beregnet ved Cockroft-Gault formel); < Cockroft-Gault formel > Mand: ((140 - alder) × vægt [ kg])/(72 × serumkreatinin[mg/dL]) Kvinde: 0,85 x estimat for mænd
9. alder på 20 år eller derover;
10. ECOG ydeevne status 0-1;
11. forventet levetid på mindst 12 uger;
12. evne til at tage oral medicin;
13. evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
14. Forsøgspersoner med kronisk hepatitis B-virusinfektion (HBV-overfladeantigen (HBsAg)-positivt) skal starte antiviral behandling med nukleosidanaloger (f.eks. entecavir eller tenofovir, i henhold til gældende retningslinjer for praksis) før påbegyndelse af studiemedicinsk behandling og opretholdes under hele den eksperimentelle terapi.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver forsøgsbehandling, antitumorbehandling inden for 4 uger eller inden for 5 halveringsperioder (alt efter hvad der er kortest) før påbegyndelse af forsøgsbehandling.
2. Større operation ('større' ifølge investigators vurdering) udført inden for 12 uger før første forsøgsbehandling eller planlagt inden for 12 uger efter screening, f.eks. hofteudskiftning.

3. Et af følgende hjertekriterier:

   • Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval (QTc) >470 msek.
   • Alle klinisk vigtige abnormiteter (som vurderet af investigator) i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG'er, f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok.
   • Eventuelle faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år eller anden samtidig medicin, der er kendt for forlænge QT-intervallet.
   • Patienter med en ejektionsfraktion (EF) <55 % eller den nedre normalgrænse for institutionsstandarden (hvis den nedre normalgrænse for institutionel standard er højere end 55 %) vil blive udelukket. Kun i tilfælde, hvor investigator (eller den behandlende læge eller begge) har mistanke om hjertesygdom med negativ effekt på EF, vil EF blive målt under screening ved hjælp af en passende metode i henhold til lokale standarder for at bekræfte berettigelse (f.eks. ekkokardiogram, multi-gated erhvervelse Scan). En historisk måling af EF, der ikke er ældre end 6 måneder før første administration af forsøgslægemidlet, kan accepteres, forudsat at der er klinisk dokumentation for, at EF-værdien ikke er blevet forværret siden denne måling efter investigatorens eller den behandlende læges eller begges mening.
4. Kendt historie med human immundefektvirusinfektion.
5. Aktiv autoimmun sygdom eller en dokumenteret historie med autoimmun sygdom, undtagen vitiligo eller løst astma/atopi hos børn.
6. Kendt historie med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre mAbs eller kendt overfølsomhed over for forsøgslægemidlerne eller deres hjælpestoffer.
7. Kendt tilstedeværelse af symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS), medmindre asymptomatiske og off-kortikosteroider og antikonvulsiv behandling i mindst 2 uger før start af behandlingen.
8. Immunsuppressive kortikosteroiddoser (>10 mg prednison dagligt eller tilsvarende) inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
9. Mænd, der planlægger at blive far til et barn, mens de er i forsøget og i mindst 6 måneder efter den sidste administration af prøvemedicin.
10. Anden malignitet inden for de seneste 5 år med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellehudkræft eller livmoderhalskræft in situ.
11. Tidligere behandlet med PD-1-hæmmere, PD-L1-hæmmere eller CTLA-4-hæmmere.
12. Tidligere behandlet med gefitinib, erlotinib, afatinib, osimertinib.
13. Anamnese eller kendt tilstedeværelse af interstitiel lungebetændelse.
14. Tilstedeværelse af grad 2 eller derover ascites eller pleural effusion.
15. Tilstedeværelse af grad 2 eller derover diarré.
16. Tilstedeværelse af psykisk sygdom eller psykotisk manifestation.
17. Aktiv eller ukontrolleret infektion.
18. væsentlige medicinske tilstande, der er kontraindiceret til at studere medicin eller gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer baseret på efterforskerens skøn;
19. gravide eller ammende mødre, eller positiv graviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder. Patienter i den fødedygtige alder skal have effektiv prævention til både patienten og hans eller hendes partner under undersøgelsen.
20. Modtog en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandlingen. Sæsoninfluenzavacciner, der ikke indeholder levende virus, er tilladt.
21. Patienter med tracheo-esophageal fistel eller broncho-esophageal fistel.