BI-754091 og Afatinib for refraktær esophageal plateepitelkarsinom (BEAR-studie) (BEAR)

Inklusjonskriterier:

1. histologisk bekreftet esophagus plateepitelkarsinom (ESCC);
2. metastatisk eller ikke-opererbar sykdom;
3. tidligere behandlet med minst 1 linje platinabaserte kjemoterapiregimer (inkludert cisplatin eller karboplatin);
4. Mindre enn 6 måneder etter siste behandling, med dokumentert sykdomsprogresjon ved avbildningsstudier i henhold til RECIST 1.1-kriterier;
5. tilstedeværelse av minst én målbar lesjon i henhold til RECIST 1.1. (den målbare lesjonen kan ikke være biopsilesjonen)

6. tilstrekkelig hematopoetisk funksjon som er definert som nedenfor:

   1. hemoglobinnivå ≥ 9 g/dL;
   2. absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm3;
   3. antall blodplater ≥ 100 000/mm3;

7. tilstrekkelig leverfunksjon som er definert som nedenfor:

   1. total bilirubin < 2 mg/dL;
   2. Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN;
8. adekvat nyrefunksjon: kreatininclearance rate (CCr) ≥ 50 mL/min ((basert på 24-timers urininnsamling eller beregnet etter Cockroft-Gault formel); < Cockroft-Gault formel > Mann: ((140 - alder) × vekt [ kg])/(72 × serumkreatinin[mg/dL]) Kvinne: 0,85 x estimat for menn
9. alder på 20 år eller eldre;
10. ECOG ytelsesstatus 0-1;
11. forventet levetid på minst 12 uker;
12. evne til å ta orale medisiner;
13. evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
14. Pasienter med kronisk hepatitt B-virusinfeksjon (HBV-overflateantigen (HBsAg)-positivt) må starte antiviral behandling med nukleosidanaloger (f.eks. entecavir eller tenofovir, i henhold til gjeldende retningslinjer for praksis) før start av studiemedikamentell behandling og opprettholdes gjennom hele den eksperimentelle behandlingen.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver forsøksbehandling, anti-tumorbehandling innen 4 uker eller innen 5 halveringsperioder (den som er kortest) før oppstart av prøvebehandling.
2. Større operasjon ('større' i henhold til etterforskerens vurdering) utført innen 12 uker før første prøvebehandling eller planlagt innen 12 uker etter screening, f.eks. hofteprotese.

3. Noen av følgende hjertekriterier:

   • Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc) >470 msek.
   • Eventuelle klinisk viktige abnormiteter (som vurdert av etterforskeren) i rytme, ledning eller morfologi til hvile-EKG, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk.
   • Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år, eller annen samtidig medisinering kjent for forlenge QT-intervallet.
   • Pasienter med en ejeksjonsfraksjon (EF) <55 % eller den nedre normalgrensen for institusjonsstandarden (hvis den nedre normalgrensen for institusjonsstandarden er høyere enn 55 %) vil bli ekskludert. Bare i tilfeller der etterforskeren (eller den behandlende legen eller begge deler) mistenker hjertesykdom med negativ effekt på EF, vil EF bli målt under screening ved å bruke en passende metode i henhold til lokale standarder for å bekrefte kvalifisering (f.eks. ekkokardiogram, multi-gated acquisition skanning). En historisk måling av EF som ikke er eldre enn 6 måneder før første administrasjon av utprøvd legemiddel kan aksepteres forutsatt at det er kliniske bevis på at EF-verdien ikke har forverret seg siden denne målingen etter etterforskerens eller den behandlende legens mening eller begge deler.
4. Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus.
5. Aktiv autoimmun sykdom eller en dokumentert historie med autoimmun sykdom, bortsett fra vitiligo eller løst astma/atopi hos barn.
6. Kjent historie med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor andre mAbs eller kjent overfølsomhet overfor utprøvde legemidler eller deres hjelpestoffer.
7. Kjent tilstedeværelse av symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS), med mindre asymptomatiske og off-kortikosteroider og antikonvulsiv behandling i minst 2 uker før behandlingsstart.
8. Immunsuppressive kortikosteroiddoser (>10 mg prednison daglig eller tilsvarende) innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen.
9. Menn som planlegger å bli far til barn mens de er i forsøket og i minst 6 måneder etter siste administrasjon av prøvemedisinering.
10. Annen malignitet i løpet av de siste 5 årene bortsett fra tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelhudkreft eller livmorhalskreft in situ.
11. Tidligere behandlet med PD-1-hemmere, PD-L1-hemmere eller CTLA-4-hemmere.
12. Tidligere behandlet med gefitinib, erlotinib, afatinib, osimertinib.
13. Anamnese eller kjent tilstedeværelse av interstitiell lungebetennelse.
14. Tilstedeværelse av ascites av grad 2 eller høyere eller pleural effusjon.
15. Tilstedeværelse av grad 2 eller høyere diaré.
16. Tilstedeværelse av psykisk sykdom eller psykotisk manifestasjon.
17. Aktiv eller ukontrollert infeksjon.
18. betydelige medisinske tilstander som er kontraindisert for å studere medisiner eller gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner basert på etterforskerens skjønn;
19. gravide eller ammende mødre, eller positiv graviditetstest for kvinner i fertil alder. Pasienter i fertil alder skal ha effektiv prevensjon for både pasienten og hans eller hennes partner under studien.
20. Fikk en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av prøvebehandlingen. Sesonginfluensavaksiner som ikke inneholder levende virus er tillatt.
21. Pasienter med trakeo-øsofagus fistel eller bronko-øsofagal fistel.