Phase-2a-Studie mit mehreren aufsteigenden Dosen bei stationären Patienten mit Pneumonie.

Lungenentzündung ist eine der Hauptursachen für Krankenhausaufenthalte bei Erwachsenen und Kindern in den Vereinigten Staaten und gehört laut CDC zu den zehn häufigsten Todesursachen. Eine große Vielfalt von Mikroorganismen kann eine Lungenentzündung verursachen, darunter Atemwegsviren, Bakterien und Pilze, und es gibt große geografische Unterschiede in ihrer Prävalenz. In den Vereinigten Staaten sind SARS-CoV-2, Influenza und Respiratory Syncytial Virus (RSV) häufige Ursachen für virale Lungenentzündung und Streptococcus pneumoniae (Pneumococcus) für bakterielle Lungenentzündung.

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Mechanik des Atmungssystems von Patienten mit typischem ARDS, mit oder ohne COVID-19, weitgehend ähnlich ist, im Gegensatz zu früheren Berichten, die darauf hindeuteten, dass COVID-19-assoziiertes ARDS charakteristische Merkmale aufweist. Das SOC für Patienten mit ARDS bleibt mit aktuellen Interventionen begrenzt, die sich hauptsächlich auf unterstützende Therapien konzentrieren, einschließlich Flüssigkeitsmanagementstrategien und weiterer Verletzungsprävention durch lungenprotektive Beatmung. Beatmungsansätze bleiben der Eckpfeiler bei der Behandlung von ARDS, und Ansätze zur Minimierung der durch das Beatmungsgerät verursachten Lungenschädigung (VILI), die durch das Auferlegen eines Dehnungstraumas in die Lunge verursacht wird, sind weiterhin ein Schwerpunkt von klinischer Bedeutung. Mehrere Techniken können verwendet werden, um dieses Ziel zu erreichen. Klinische Richtlinien empfehlen nachdrücklich volumen- oder druckbegrenzte Beatmungsansätze für Patienten mit schwerem ARDS und Strategien mit hohem positivem Ausatmungsdruck für Patienten mit mittelschwerem bis schwerem ARDS. Trotz jahrzehntelanger Verbesserung der unterstützenden Behandlung bleibt die Sterblichkeit hoch und reicht von 34,9 % der Patienten mit leichtem ARDS bis zu 46,1 % der Patienten mit schwerem ARDS.

Was auch immer der verursachende Organismus ist, es wird immer offensichtlicher, dass sein Einfluss auf die Mikrovaskulatur der Lunge ein Hauptfaktor ist, der zur Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit diesen Infektionen beiträgt. Die meisten Todesfälle durch Influenzavirusinfektionen treten aufgrund von Lungenkomplikationen auf, insbesondere durch die Entwicklung des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), das auf eine erhöhte Permeabilität der Mikrogefäße der Lunge zurückzuführen ist. Neue Erkenntnisse bei COVID-19-Infektionen deuten auf eine ähnliche Pathophysiologie hin, bei der pulmonale Endothelzellen und vaskuläre Dysfunktion zur Auslösung und Ausbreitung von ARDS beitragen, indem sie die Integrität der Blutgefäße verändern, einen prokoagulativen Zustand fördern, Endotheliitis induzieren und die Infiltration von Entzündungszellen vermitteln. Daher kann eine therapeutische Intervention, die den Verlauf einer Lungenerkrankung modulieren könnte, nicht durch die Behandlung des verursachenden Organismus, sondern durch die Verringerung der schädlichen entzündlichen Folgeerscheinungen dieser Infektionen, eine signifikante positive Wirkung haben

AV-001 ist ein synthetisches Angiopoietin-1 (Angpt-1)-Mimetikum, das nachweislich die Tie2-Rezeptor-Tyrosinkinase aktiviert; ein Transmembranproteinziel, das am stärksten auf der Oberfläche von Endothelzellen im Gefäßsystem exprimiert wird. Die Tie2/Angiopoietin-Signalachse wurde als nichtredundanter Torwächter der vaskulären Homöostase identifiziert. Bei gesunden Personen ist Tie2 stark aktiviert und signalisiert dem Endothel, intrazelluläre Verbindungen zu stärken und die Expression von Adhäsionsmolekülen zu reduzieren, die bei Entzündungen als Leukozyten-Tether dienen. Als solche führt die homöostatische Aktivierung zur Förderung der Barriereabwehr gegen vaskuläre Leckagen.

Insgesamt 120 in Frage kommende Patienten (jeweils 20 Patienten in den Kohorten 1, 2 und 3 und 60 Patienten in Kohorte 4) werden aus teilnehmenden Einrichtungen/Krankenhäusern rekrutiert. Die Patienten werden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhalten zusammen mit SOC entweder eine AV-001-Injektion oder eine AV-001-Placebo-Injektion. Alle Patienten erhalten gemäß der SOC für das Krankenhaus am Studienstandort eine unterstützende Behandlung, die wahrscheinlich Remdesivir und/oder Dexamethason umfasst. Das Studienmedikament wird als Bolus IV-Injektion (< 60 Sekunden) verabreicht. Die zu verabreichenden Dosen der AV-001-Injektion beginnen mit der niedrigsten vorgeschlagenen Dosis von 12,5 μg/kg/Tag in Kohorte 1 (DL1) und werden voraussichtlich auf 25 μg/kg/Tag in Kohorte 2 (DL2), 56 μg, ansteigen /kg/Tag in Kohorte 3 (DL3) und zu bestimmen (TBD) basierend auf der Empfehlung des DSMB für Kohorte 4 (DL4). Die Dosis für Kohorte 4 wird basierend auf verfügbaren Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten ausgewählt, die von allen Patienten erhalten wurden, die DL1, DL2 und DL3 abgeschlossen haben. DL4 kann ein mittleres Dosisniveau, eine Wiederholung eines früheren Dosisniveaus (DL1, DL2 oder DL3) oder eine Erweiterung einer früheren Dosisniveaukohorte (DL1, DL2 oder DL3) sein. Basierend auf neuen Daten kann auch eine Entscheidung getroffen werden, eine fünfte Kohorte (n = 20, um die Stichprobengröße auf n = 140 zu erhöhen) aufzunehmen, um eine Zwischendosis zu untersuchen und die Wirkungen bei Patienten mit einem anderen klinischen Verlauf zu Studienbeginn zu bewerten Scale (CPS)-Score oder zur Bereitstellung von Vergleichsdaten zur AV-001-Injektion bei Patienten mit anderen Atemwegsviren.

Die Studienpopulation für diese Phase-2a-Studie besteht aus männlichen und nicht schwangeren weiblichen Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren, die mit einer vermuteten Lungenentzündung infolge von SARS-CoV-2 oder einer anderen viralen oder bakteriellen Infektion mit akutem Beginn einer respiratorischen Beeinträchtigung ins Krankenhaus eingeliefert wurden ergänzende Sauerstofftherapie.