Badanie fazy 2a z wielokrotnym zwiększaniem dawki u hospitalizowanych pacjentów z zapaleniem płuc.

Zapalenie płuc jest główną przyczyną hospitalizacji dorosłych i dzieci w Stanach Zjednoczonych i według CDC znalazło się wśród 10 głównych przyczyn zgonów. Wiele różnych mikroorganizmów może powodować zapalenie płuc, w tym wirusy układu oddechowego, bakterie i grzyby, a ich rozpowszechnienie różni się geograficznie. W Stanach Zjednoczonych częstymi przyczynami wirusowego zapalenia płuc są SARS-CoV-2, grypa i syncytialny wirus oddechowy (RSV), a bakteryjne zapalenie płuc to Streptococcus pneumoniae (pneumococcus).

Pojawiające się dowody wskazują, że mechanika układu oddechowego pacjentów z typowym ARDS, z COVID-19 lub bez COVID-19, jest zasadniczo podobna, w przeciwieństwie do wcześniejszych doniesień, które sugerowały, że ARDS związany z COVID-19 ma charakterystyczne cechy. SOC dla pacjentów z ARDS pozostaje ograniczona przez obecne interwencje, które koncentrują się głównie na terapii podtrzymującej, w tym strategiach zarządzania płynami i dalszym zapobieganiu urazom poprzez wentylację chroniącą płuca. Podejścia wentylacyjne pozostają kamieniem węgielnym w leczeniu ARDS, a podejścia mające na celu zminimalizowanie uszkodzenia płuc wywołanego respiratorem (VILI) wynikającego z nałożenia urazu rozciągającego na płuca, nadal stanowią główny przedmiot zainteresowania klinicznego. Aby osiągnąć ten cel, można zastosować kilka technik. Wytyczne kliniczne zdecydowanie zalecają dostęp do respiratora z ograniczoną objętością lub ciśnieniem u pacjentów z ciężkim ARDS oraz strategie wysokiego dodatniego ciśnienia końcowo-wydechowego u pacjentów z ARDS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Pomimo dziesięcioleci poprawy opieki podtrzymującej, śmiertelność pozostaje wysoka, od 34,9% pacjentów z łagodnym ARDS do 46,1% pacjentów z ciężkim ARDS.

Niezależnie od organizmu sprawczego coraz bardziej oczywiste jest, że ich wpływ na mikronaczynia płucne jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do zachorowalności i śmiertelności związanej z tymi infekcjami. Większość zgonów z powodu infekcji wirusem grypy występuje z powodu powikłań płucnych, w szczególności rozwoju zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), który jest spowodowany zwiększoną przepuszczalnością mikrokrążenia płuc. Pojawiające się dowody dotyczące zakażeń COVID-19 sugerują podobną patofizjologię, w której komórki śródbłonka płuc i dysfunkcja naczyń przyczyniają się do inicjacji i propagacji ARDS poprzez zmianę integralności naczyń krwionośnych, promowanie stanu prokoagulacyjnego, indukowanie zapalenia śródbłonka i pośredniczenie w naciekaniu komórek zapalnych. Dlatego interwencja terapeutyczna, która mogłaby modulować przebieg choroby płuc nie poprzez leczenie organizmu sprawczego, ale poprzez zmniejszenie szkodliwych następstw zapalnych tych infekcji, może mieć znaczący pozytywny wpływ

AV-001 jest syntetycznym mimetykiem angiopoetyny-1 (Angpt-1), który, jak wykazano, aktywuje kinazę tyrozynową receptora Tie2; docelowe białko przezbłonowe o największej ekspresji na powierzchni komórek śródbłonka w układzie naczyniowym. Oś sygnalizacyjna Tie2/Angiopoetyna została zidentyfikowana jako nieredundantny strażnik homeostazy naczyniowej. U zdrowych osób Tie2 jest silnie aktywowany i sygnalizuje śródbłonkowi wzmocnienie połączeń wewnątrzkomórkowych i zmniejszenie ekspresji cząsteczek adhezyjnych, które służą jako uwięzi leukocytów w stanie zapalnym. Jako taka, homeostatyczna aktywacja powoduje promowanie bariery obronnej przed przeciekiem naczyniowym.

Łącznie 120 kwalifikujących się pacjentów (po 20 pacjentów w kohortach 1, 2 i 3 oraz 60 pacjentów w kohorcie 4) zostanie zrekrutowanych z uczestniczących instytucji/szpitali. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej wstrzyknięcie AV-001 lub wstrzyknięcie placebo AV-001 wraz z SOC. Wszyscy pacjenci otrzymają leczenie podtrzymujące zgodnie z SOC dla szpitala w ośrodku badawczym, które prawdopodobnie obejmie remdesivir i/lub deksametazon. Badany lek zostanie podany w bolusie dożylnym (< 60 sekund). Podawane dawki preparatu AV-001 do wstrzykiwań rozpoczną się od najniższej proponowanej dawki 12,5 μg/kg mc./dobę w kohorcie 1 (DL1) i przewiduje się, że wzrosną do 25 μg/kg mc./dobę w kohorcie 2 (DL2), czyli 56 μg /kg/dzień w kohorcie 3 (DL3) i do ustalenia (TBD) na podstawie zaleceń DSMB dla kohorty 4 (DL4). Dawka dla kohorty 4 zostanie wybrana na podstawie dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności uzyskanych od wszystkich pacjentów, którzy ukończyli DL1, DL2 i DL3. DL4 może być pośrednim poziomem dawki, powtórzeniem wcześniejszego poziomu dawki (DL1, DL2 lub DL3) lub rozszerzeniem kohorty wcześniejszego poziomu dawki (DL1, DL2 lub DL3). W oparciu o pojawiające się dane można również podjąć decyzję o włączeniu piątej kohorty (n=20 w celu zwiększenia wielkości próby do n=140) w celu zbadania średniego poziomu dawki, oceny skutków u pacjentów z inną wyjściową progresją kliniczną skali (CPS) lub w celu dostarczenia danych porównawczych dotyczących wstrzyknięcia AV-001 u pacjentów z innymi wirusami układu oddechowego.

Populacja badana w tym badaniu fazy 2a będzie składać się z pacjentów płci męskiej i nieciężarnych kobiet w wieku ≥ 18 lat, hospitalizowanych z podejrzeniem zapalenia płuc wtórnego do SARS-CoV-2 lub innej infekcji wirusowej lub bakteryjnej z ostrym początkiem do upośledzenia oddychania wymagającego tlenoterapia uzupełniająca.