Studio di fase 2a a dose crescente multipla in pazienti ospedalizzati con polmonite.

La polmonite è una delle principali cause di ricovero tra adulti e bambini negli Stati Uniti e si è classificata tra le prime 10 cause di morte secondo il CDC. Una grande varietà di microrganismi può causare la polmonite, inclusi virus respiratori, batteri e funghi e la loro prevalenza varia notevolmente a livello geografico. Negli Stati Uniti, le cause comuni di polmonite virale sono la SARS-CoV-2, l'influenza e il virus respiratorio sinciziale (RSV) e la polmonite batterica sono lo Streptococcus pneumoniae (pneumococco).

Prove emergenti indicano che la meccanica del sistema respiratorio dei pazienti con ARDS tipica, con o senza COVID-19, è sostanzialmente simile in contrasto con precedenti rapporti che suggerivano che l'ARDS associato a COVID-19 avesse caratteristiche distintive. Il SOC per i pazienti con ARDS rimane limitato con gli attuali interventi che si concentrano principalmente sulla terapia di supporto, comprese le strategie di gestione dei fluidi e l'ulteriore prevenzione delle lesioni attraverso la ventilazione polmonare protettiva. Gli approcci di ventilazione rimangono la pietra angolare nel trattamento dell'ARDS e gli approcci per ridurre al minimo il danno polmonare indotto dal ventilatore (VILI) derivante dall'imposizione di trauma da stiramento al polmone, continuano ad essere un obiettivo importante di importanza clinica. Diverse tecniche possono essere utilizzate per raggiungere questo obiettivo. Le linee guida cliniche raccomandano fortemente approcci ventilatori a volume limitato oa pressione limitata per i pazienti con ARDS grave e strategie di alta pressione espiratoria positiva per i pazienti con ARDS da moderata a grave. Nonostante decenni di miglioramento delle cure di supporto, la mortalità rimane elevata, variando dal 34,9% dei pazienti con ARDS lieve al 46,1% dei pazienti con ARDS grave.

Qualunque sia l'organismo causale, è sempre più evidente che il loro impatto sulla microvascolarizzazione polmonare è un importante fattore che contribuisce alla morbilità e alla mortalità associate a tali infezioni. La maggior parte dei decessi per infezioni da virus dell'influenza si verifica a causa di complicanze polmonari, in particolare lo sviluppo della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), che è dovuta all'aumento della permeabilità del microcircolo polmonare. Prove emergenti nelle infezioni da COVID-19 suggeriscono una fisiopatologia simile in cui le cellule endoteliali polmonari e la disfunzione vascolare contribuiscono all'inizio e alla propagazione dell'ARDS alterando l'integrità dei vasi sanguigni, promuovendo uno stato pro-coagulante, inducendo l'endoteliite e mediando l'infiltrazione delle cellule infiammatorie. Pertanto, un intervento terapeutico che potrebbe modulare il decorso della malattia polmonare non trattando l'organismo causale ma riducendo le conseguenze infiammatorie deleterie di tali infezioni può avere un impatto positivo significativo

AV-001 è un mimetico sintetico dell'angiopoietina-1 (Angpt-1) che ha dimostrato di attivare la tirosina chinasi del recettore Tie2; un bersaglio proteico transmembrana più altamente espresso sulla superficie delle cellule endoteliali nel sistema vascolare. L'asse di segnalazione Tie2/Angiopoietin è stato identificato come un guardiano non ridondante dell'omeostasi vascolare. In individui sani, Tie2 è altamente attivato e segnala all'endotelio di fortificare le giunzioni intracellulari e ridurre l'espressione delle molecole di adesione, che fungono da legami leucocitari in caso di infiammazione. In quanto tale, l'attivazione omeostatica risulta nella promozione della difesa barriera contro le perdite vascolari.

Un totale di 120 pazienti idonei (20 pazienti ciascuno nelle coorti 1, 2 e 3 e 60 pazienti nella coorte 4) saranno reclutati dalle istituzioni/ospedali partecipanti. I pazienti saranno randomizzati in un rapporto 1: 1 per ricevere l'iniezione di AV-001 o l'iniezione di placebo AV-001, insieme a SOC. Tutti i pazienti riceveranno cure di supporto secondo il SOC per l'ospedale del sito di sperimentazione che probabilmente includeranno remdesivir e/o desametasone. Il farmaco in studio verrà somministrato mediante iniezione endovenosa in bolo (<60 secondi). Le dosi di AV-001 Injection da somministrare inizieranno con la dose più bassa proposta di 12,5 μg/kg/giorno nella coorte 1 (DL1) e si prevede che aumenteranno a 25 μg/kg/giorno nella coorte 2 (DL2), 56 μg /kg/giorno nella coorte 3 (DL3) e da determinare (TBD) in base alle raccomandazioni del DSMB per la coorte 4 (DL4). La dose per la coorte 4 sarà scelta in base ai dati disponibili di sicurezza ed efficacia ottenuti da tutti i pazienti che completano DL1, DL2 e DL3. DL4 può essere un livello di dose intermedio, la ripetizione di un livello di dose precedente (DL1, DL2 o DL3) o l'espansione di una coorte di livello di dose precedente (DL1, DL2 o DL3). Sulla base dei dati emergenti, può essere presa anche la decisione di arruolare una quinta coorte (n=20 per aumentare la dimensione del campione a n=140) allo scopo di studiare un livello di dose intermedio, valutando gli effetti in pazienti con una diversa progressione clinica al basale Punteggio della scala (CPS) o per fornire dati comparativi riguardanti l'iniezione di AV-001 in pazienti con altri virus respiratori.

La popolazione dello studio per questo studio di Fase 2a sarà composta da pazienti maschi e femmine non gravide, di età ≥ 18 anni, ricoverati in ospedale con presunta polmonite secondaria a SARS-CoV-2 o altra infezione virale o batterica con esordio acuto a compromissione respiratoria che richiede ossigenoterapia supplementare.