Fase 2a Multiple Ascending Dose Studie i hospitalsindlagte patienter med lungebetændelse.

Lungebetændelse er en førende årsag til hospitalsindlæggelse blandt voksne og børn i USA og har rangeret blandt de 10 bedste dødsårsager ifølge CDC. En lang række mikroorganismer kan forårsage lungebetændelse, herunder luftvejsvira, bakterier og svampe, og der er store geografiske variationer i deres udbredelse. I USA er almindelige årsager til viral lungebetændelse SARS-CoV-2, influenza og respiratorisk syncytialvirus (RSV) og bakteriel lungebetændelse er Streptococcus pneumoniae (pneumococcus).

Nye beviser indikerer, at åndedrætssystemmekanikken hos patienter med typisk ARDS, med eller uden COVID-19, stort set er ens i modsætning til tidligere rapporter, der antydede, at COVID-19-associeret ARDS har karakteristiske træk. SOC for patienter med ARDS er fortsat begrænset med nuværende interventioner, der primært fokuserer på understøttende terapi, herunder væskehåndteringsstrategier og yderligere skadesforebyggelse via lungebeskyttende ventilation. Ventilationstilgange er fortsat hjørnestenen i behandlingen af ​​ARDS, og tilgange til at minimere ventilator-induceret lungeskade (VILI) som følge af pålæggelse af stræktrauma i lungen er fortsat et stort fokus af klinisk betydning. Flere teknikker kan bruges til at nå dette mål. Kliniske retningslinjer anbefaler kraftigt volumen- eller trykbegrænsede ventilatortilgange til patienter med svær ARDS og strategier med høj positiv ende af ekspiratorisk tryk for patienter med moderat til svær ARDS. På trods af årtiers forbedring af understøttende behandling er dødeligheden fortsat høj, der spænder fra 34,9 % af patienterne med mild ARDS til 46,1 % af patienterne med svær ARDS.

Uanset den forårsagende organisme er det i stigende grad tydeligt, at deres indvirkning på lungernes mikrovaskulatur er en væsentlig medvirkende faktor til morbiditet og dødelighed forbundet med disse infektioner. De fleste dødsfald som følge af influenzavirusinfektioner opstår på grund af lungekomplikationer, især udviklingen af ​​akut respiratory distress syndrome (ARDS), som skyldes øget permeabilitet af lungernes mikrovaskulatur. Nye beviser i COVID-19-infektioner tyder på en lignende patofysiologi, hvor pulmonale endotelceller og vaskulær dysfunktion bidrager til initiering og udbredelse af ARDS ved at ændre blodkarintegriteten, fremme en pro-koagulativ tilstand, inducere endotelitis og mediere inflammatorisk celleinfiltration. Derfor kan en terapeutisk intervention, der kunne modulere forløbet af lungesygdomme, ikke ved at behandle den forårsagende organisme, men ved at reducere de skadelige inflammatoriske følgesygdomme af disse infektioner, have en betydelig positiv indvirkning

AV-001 er et syntetisk Angiopoietin-1 (Angpt-1) mimetikum, der har vist sig at aktivere Tie2-receptoren tyrosinkinase; et transmembrant proteinmål, der er mest udtrykt på overfladen af ​​endotelceller i vaskulaturen. Tie2/Angiopoietin signaleringsaksen er blevet identificeret som en ikke-redundant gatekeeper for vaskulær homeostase. Hos raske individer er Tie2 stærkt aktiveret og signalerer endotelet til at forstærke intracellulære forbindelser og reducere ekspression af adhæsionsmolekyler, der tjener som leukocytbindinger ved inflammation. Som sådan resulterer homeostatisk aktivering i fremme af barriereforsvar mod vaskulær lækage.

I alt 120 kvalificerede patienter (20 patienter hver i kohorte 1, 2 og 3 og 60 patienter i kohorte 4) vil blive rekrutteret fra deltagende institutioner/hospitaler. Patienterne vil blive randomiseret i forholdet 1:1 til at modtage enten AV-001-injektion eller AV-001 placebo-injektion sammen med SOC. Alle patienter vil modtage støttende pleje i henhold til SOC for forsøgsstedet, som sandsynligvis vil inkludere remdesivir og/eller dexamethason. Studielægemidlet vil blive indgivet ved bolus IV-injektion (< 60 sekunder). Doser af AV-001-injektion, der skal administreres, starter med den laveste foreslåede dosis på 12,5 μg/kg/dag i kohorte 1 (DL1) og forventes at stige til 25 μg/kg/dag i kohorte 2 (DL2), 56 μg /kg/dag i kohorte 3 (DL3) og skal bestemmes (TBD) baseret på anbefaling fra DSMB for kohorte 4 (DL4). Dosis for kohorte 4 vil blive valgt baseret på tilgængelige sikkerheds- og effektdata opnået fra alle patienter, der afslutter DL1, DL2 og DL3. DL4 kan være et mellemdosisniveau, gentagelse af et tidligere dosisniveau (DL1, DL2 eller DL3) eller udvidelse af tidligere dosisniveaukohorte (DL1, DL2 eller DL3). Baseret på nye data kan en beslutning om at indskrive en femte kohorte (n=20 for at øge stikprøvestørrelsen til n=140) også træffes med det formål at undersøge et mellemliggende dosisniveau, evaluere virkninger hos patienter med en anden klinisk basislinjeprogression Skala (CPS) score eller for at give sammenlignende data vedrørende AV-001-injektion hos patienter med andre luftvejsvira.

Studiepopulationen for dette fase 2a-studie vil bestå af mandlige og ikke-gravide kvindelige patienter, ≥ 18 år, indlagt med formodet lungebetændelse sekundært til SARS-CoV-2 eller anden viral eller bakteriel infektion med akut indsættende respiratorisk kompromittering supplerende iltbehandling.