Neurophysiologische Bewertung von ET-Patienten, die mit Vim DBS behandelt wurden

Der essentielle Tremor (ET) ist eine chronische, fortschreitende neurologische Erkrankung, die durch einen symmetrischen kinetischen Tremor von 4-12 Hz gekennzeichnet ist, der ständig Hände und Arme betrifft. Das Zittern kann auch den Hals, die unteren Gliedmaßen, die Stimme, den Mund, die Zunge oder andere Körperregionen betreffen. ET gehört mit einer geschätzten Prävalenz von 0,9 % der Weltbevölkerung zu den häufigsten Bewegungsstörungen. Während der Tremor zu Beginn der Krankheit leicht beeinträchtigend sein kann, erleben die meisten Patienten im Laufe der Zeit eine Verschlechterung ihres Tremors. Schließlich kann das Fortschreiten der Krankheit zu einer schweren Behinderung führen, die die Arbeitsfähigkeit der Patienten und in den schwersten Fällen die Aktivität des täglichen Lebens beeinträchtigt. Obwohl ET eine häufige schwächende Erkrankung ist, gibt es immer noch wenige therapeutische Optionen für die am stärksten behinderten Patienten. Mehrere chirurgische Verfahren wurden bei ET evaluiert, einschließlich Tiefenhirnstimulation (DBS) des Thalamic Ventral Intermediate Nucleus (Vim) oder innerhalb des hinteren subthalamischen Bereichs, chirurgische Thalamotomie, Gamma-Knife oder in jüngerer Zeit MRI-geführte fokussierte Ultraschall-Thalamotomie. Während Thalamotomie mit Gammamesser und fokussiertem Ultraschall aufgrund des Fehlens einer Kraniotomie sicherer sein kann, bleibt Vim-DBS derzeit die Referenzbehandlung und das am häufigsten verwendete Verfahren für medizinisch refraktäre ET.

Neben den frühen Nebenwirkungen von Vim-DBS wie hämorrhagische, ischämische und infektiöse Komplikationen, die unmittelbar nach dem Elektrodenimplantationsverfahren auftreten, treten späte Nebenwirkungen wie Kleinhirnsymptome einschließlich Gang- oder Kleinhirnataxie der oberen Extremitäten, Parästhesien, Dysarthrie, Dysphagie und kognitive Schwierigkeiten auf sind recht häufig. Diese langfristigen Folgen der Stimulation können die Lebensqualität von Patienten, die Jahre nach der Operation an ET leiden, dramatisch beeinträchtigen und den Nutzen dieses Eingriffs schmälern. In Bezug auf Gangataxie wurde berichtet, dass diese Komplikation bis zu 37 % der ET-Patienten nach einer Vim-DBS-Operation betreffen kann und häufiger bei Patienten aufzutreten scheint, die präoperative Gangstörungen, eine größere Krankheitsschwere, ein höheres Alter und bei DBS aufwiesen wurde bilateral durchgeführt. Ataxie der oberen Extremitäten ist ebenfalls häufig und gekennzeichnet durch das Auftreten oder die paradoxe Verschlechterung eines Intentionstremors zusammen mit Asynergie, Dyschronometrie und Dysdiadochokinesie. Es hat sich gezeigt, dass letzteres durch überschwellige Stimulation induziert werden kann.

Einer der Hauptvorteile von Vim-DBS gegenüber der chirurgischen Thalamotomie bleibt seine Fähigkeit, den von den Elektroden abgegebenen Strom durch Änderung der Stimulationsparameter stetig anzupassen. Bei Verwendung herkömmlicher implantierbarer Impulsgeneratoren (IPG) ist es möglich, den Stimulationsmodus (monopolare oder bipolare Stimulation), Amplitude, Frequenz und Impulsbreite sowie die Kontakte der Elektroden, die den Strom liefern, zu ändern. Obwohl DBS eine weltweit weitgehend verfügbare Behandlung ist und Teil der Routinebehandlung bei medizinisch refraktärem Tremor ist, haben nur wenige Studien die Auswirkungen unterschiedlicher DBS-Einstellungen auf Kleinhirnsymptome untersucht, die von Patienten mit ET präsentiert und innerhalb des Vim stimuliert wurden. Es wurde berichtet, dass Tremor am besten auf die Amplitude anspricht, die normalerweise erhöht wird, bis eine vollständige Auflösung des Tremors erreicht ist. Eine Erhöhung der Stimulationsimpulsbreite erzeugt eine ähnliche klinische Wirkung und kann helfen, Tremor zu lindern. Interessanterweise wurde kürzlich gezeigt, dass eine Verringerung der Pulsbreite die Gangstörungen verbessern, das therapeutische Fenster erweitern und DBS-induzierte Nebenwirkungen verringern kann. Dieser klinische Befund wird durch die kürzlich durchgeführte Analyse des neuronalen Netzwerks gestützt, das der klinischen Reaktion von Vim DBS zugrunde liegt, was darauf hindeutet, dass die Tremorunterdrückung auf die Stimulation des dentato-rubrotalamischen Trakts zurückzuführen sein könnte, während Gang- und Gliedmaßenataxie durch die Stimulation des Cerebello-Rubro gefördert werden könnten -Spinal- und Rubro-Olivo-Cerebellar-Trakt, was die Möglichkeit bedeutet, diese Nebenwirkungen durch eine genaue Optimierung der DBS-Parameter zu korrigieren.

Unter den klinischen Wirkungen der verschiedenen Arten von Parametern wurde die Stimulationsfrequenz bei ET sicherlich am wenigsten untersucht. Dies ist auf den ersten Blick ziemlich überraschend, da die Verringerung der Stimulationsfrequenz des Subthalamus-Nucleus (STN) eine wertvolle therapeutische Option bei der Parkinson-Krankheit ist, insbesondere für Patienten mit dopa-refraktären Symptomen wie Einfrieren des Gangs oder Sprachstörungen. Es hat sich auch gezeigt, dass eine Stimulation mit niedrigerer Frequenz für einige Patienten, die an Dystonie leiden, vorteilhaft ist, und es wurde vermutet, dass diese anhaltende klinische Verbesserung erhalten wurde, indem die Stimulation der für Nebenwirkungen verantwortlichen Struktur vermieden wurde.

Im Vergleich dazu hat sich eine sehr geringe Anzahl von Studien auf die Folgen einer niederfrequenten Stimulation auf Tremor konzentriert. Bemerkenswert ist die Tatsache, dass die meisten von ihnen darauf hingewiesen haben, dass die Tremorunterdrückung bei einer Frequenz um 100 Hz besser erreicht wurde, mit wenig Hinweisen auf einen kleinen zusätzlichen therapeutischen Effekt für Frequenzen über 130 Hz. Umgekehrt scheint eine Frequenz von 50 Hz oder niedriger den Tremor nicht zu unterdrücken und könnte ihn sogar verschlimmern oder myoklonische Zuckungen hervorrufen. Aufgrund dieser klinischen Befunde ist es derzeit zugelassen, die Stimulation mit einer Frequenz von 130 Hz zu beginnen und bis auf 180 Hz zu steigern, wenn die therapeutische Wirkung auf Tremor trotz gleichzeitig hoher Amplitude und großer Impulsbreite unbefriedigend bleibt. Eine kürzlich durchgeführte kleine Fallserie hat interessanterweise gezeigt, dass einige Patienten, die Jahre nach der Vim-THS-Operation mit Gleichgewichtsstörungen auftraten, ihre Probleme verbesserten, wenn die Stimulationsfrequenz auf 130 Hz verringert wurde. Darüber hinaus gibt es einige Hinweise darauf, dass, ähnlich wie bei der Stimulation mit kurzer Impulsbreite, die Verringerung der Frequenz auf bis zu 100 Hz dazu beitragen kann, den Haltungs- oder Intentionstremor und die Kontrolle der DBS-Nebenwirkungen durch Erweiterung des therapeutischen Fensters zu optimieren. Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass eine niedrigere Stimulationsfrequenz ähnlich wie eine kürzere Impulsbreite ein interessanter therapeutischer Ansatz für ET-Patienten sein könnte, die an Gleichgewichtsstörungen oder Ataxie der oberen Extremitäten leiden, die durch Vim-DBS gefördert werden. Da jedoch alle oben genannten Studien unverblindet und nicht randomisiert waren, bleibt die Evidenzlage für eine solche Strategie schwach. Darüber hinaus zielte keine dieser Arbeiten darauf ab, die Wirkung einer Verringerung der DBS-Frequenz auf Gang und Gleichgewicht zu bewerten, weder durch klinische Tests noch durch quantitative Messungen wie 3D-Bewegungsanalyse oder computergestützte Haltungsbewertung.

Aus diesen Gründen besteht das Ziel der vorliegenden Studie darin, die Wirkung unterschiedlicher Vim-DBS-Frequenzen auf zerebelläre Merkmale einschließlich Gang- und Ataxie der oberen Extremitäten bei ET zu untersuchen, indem nicht-invasive quantitative physiologische Werkzeuge verwendet werden, nämlich computergestützte Spiraltestanalyse, 3D-Infrarot Gangbewegungsanalyse, Gleichgewichtsmessung gegen Kraftstörungsanalyse und Okulographie.

Patienten mit einer ET, die länger als 3 Monate mit Vim-DBS-Stimulation behandelt wurden, gefolgt vom National Hospital of Neurology and Neurosurgery, University College London Hospital, London, Vereinigtes Königreich, werden eingeschlossen.

In Bezug auf das Verfahren werden die Prüfärzte zunächst das therapeutische Fenster bewerten, indem sie die therapeutischen und Nebenwirkungsschwellenwerte für drei verschiedene Frequenzen (80 Hz–130 Hz–180 Hz) abschätzen. Darüber hinaus analysieren die Ermittler anschließend das Gleichgewicht und den Gang mithilfe eines 3D-Bewegungsanalysesystems, das Zittern mithilfe eines Tablets, das mit einer computergestützten Spiralanalysesoftware gekoppelt ist, und die Augenbewegungen mithilfe der Okulographie für die drei verschiedenen Einstellungen und bei ausgeschaltetem DBS.

Schließlich werden die Ermittler die Position der Elektroden lokalisieren und das aktivierte Gewebevolumen mithilfe der DBS-Planungssoftware Guide-XT® und der prä- und postoperativen MRT des Gehirns modellieren.