Evaluación neurofisiológica de pacientes con TE tratados con Vim DBS

El temblor esencial (TE) es una enfermedad neurológica crónica y progresiva caracterizada por un temblor cinético simétrico de 4-12 Hz que afecta constantemente las manos y los brazos. El temblor también puede afectar el cuello, el miembro inferior, la voz, la boca, la lengua u otras regiones del cuerpo. El TE se encuentra entre los trastornos del movimiento más frecuentes, con una prevalencia estimada del 0,9% de la población mundial. Si bien el temblor puede ser levemente incapacitante al comienzo de la enfermedad, la mayoría de los pacientes experimentan un empeoramiento de su temblor con el tiempo. Eventualmente, la progresión de la enfermedad puede conducir a una discapacidad grave, lo que afecta la capacidad laboral de los pacientes y, en los casos más graves, la actividad de la vida diaria. Aunque la TE es una condición debilitante frecuente, todavía hay pocas opciones terapéuticas para los pacientes más discapacitados. Se han evaluado varios procedimientos quirúrgicos en ET, incluida la estimulación cerebral profunda (DBS) del núcleo intermedio talámico ventral (Vim) o dentro del área subtalámica posterior, la talamotomía quirúrgica, el bisturí de rayos gamma o, más recientemente, la talamotomía con ultrasonido focalizado guiada por resonancia magnética. Si bien la talamotomía con bisturí de rayos gamma y ultrasonido enfocado puede ser más segura debido a la ausencia de craneotomía, Vim-DBS sigue siendo actualmente el tratamiento de referencia y el procedimiento más utilizado para la ET médicamente refractaria.

Además de los efectos secundarios tempranos de Vim-DBS, como complicaciones hemorrágicas, isquémicas e infecciosas que ocurren inmediatamente después del procedimiento de implantación de electrodos, los efectos secundarios tardíos, como síntomas cerebelosos que incluyen ataxia cerebelosa de la marcha o de las extremidades superiores, parestesia, disartria, disfagia y dificultades cognitivas son bastante frecuentes. Estas consecuencias a largo plazo de la estimulación pueden impactar dramáticamente la calidad de vida de los pacientes que sufren TE años después de la cirugía y mitigar los beneficios de esta intervención. Teniendo en cuenta la ataxia de la marcha, se ha informado que esta complicación puede afectar hasta al 37% de los pacientes con TE después de la cirugía Vim-DBS y parece ocurrir con mayor frecuencia en pacientes que tenían un deterioro de la marcha preoperatorio, mayor gravedad de la enfermedad, mayor edad y cuando la DBS se realizó de forma bilateral. La ataxia de miembros superiores también es frecuente y se caracteriza por la aparición o el empeoramiento paradójico de un temblor intencional junto con asinergia, discronometria y disdiadococinesia. Se ha demostrado que este último puede ser inducido por estimulación supraumbral.

Uno de los principales activos de Vim-DBS sobre la talamotomía quirúrgica sigue siendo su capacidad para adaptar constantemente la corriente suministrada por los electrodos al cambiar los parámetros de estimulación. Utilizando el Generador de Pulso Implantable (GPI) tradicional, es posible modificar el modo de estimulación (estimulación monopolar o bipolar), la amplitud, la frecuencia y el ancho del pulso, así como modificar los contactos de los electrodos que suministran la corriente. Sin embargo, a pesar de que la DBS es un tratamiento disponible en gran medida en todo el mundo, además de ser parte de la atención de rutina para el temblor médicamente refractario, solo unos pocos estudios han evaluado los efectos de las diferentes configuraciones de DBS en los síntomas cerebelosos presentados por pacientes que sufren de ET y estimulados dentro del Vim. Se ha informado que el temblor responde mejor a la amplitud, que generalmente se aumenta hasta que se obtiene una resolución completa del temblor. El aumento del ancho del pulso de estimulación produce un efecto clínico similar y puede ayudar a aliviar el temblor. Curiosamente, recientemente se ha demostrado que la disminución del ancho del pulso puede mejorar los trastornos de la marcha, ampliar la ventana terapéutica y disminuir los efectos secundarios inducidos por DBS. Este hallazgo clínico está respaldado por la reciente disección de la red neuronal subyacente a la respuesta clínica de Vim DBS, que sugiere que la supresión del temblor podría deberse a la estimulación del tracto dentado-rubro-talámico, mientras que la estimulación del cerebelo-rubro podría promover la ataxia de la marcha y las extremidades. -espinal y el tracto rubro-olivo-cerebeloso, lo que significa la posibilidad de corregir estos efectos secundarios optimizando con precisión los parámetros de DBS.

Entre el efecto clínico de los diferentes tipos de parámetros, la frecuencia de estimulación ciertamente ha sido la menos estudiada en TE. A primera vista, esto es bastante sorprendente dado que la disminución de la frecuencia de estimulación del núcleo subtalámico (STN) es una opción terapéutica valiosa en la enfermedad de Parkinson, especialmente para los pacientes que presentan síntomas refractarios a la dopa, como congelamiento de la marcha o deterioro del habla. La estimulación de baja frecuencia también ha demostrado ser beneficiosa para algunos pacientes que padecen distonía, y se ha sugerido que esta mejoría clínica sostenida se obtuvo al evitar la estimulación de la estructura responsable de los efectos secundarios.

En comparación, un número muy bajo de estudios se ha centrado en las consecuencias de la estimulación de baja frecuencia sobre el temblor. Cabe destacar el hecho de que la mayoría de ellos han señalado que la supresión del temblor se logró mejor para una frecuencia alrededor de 100 Hz, con poca evidencia de un pequeño efecto terapéutico adicional para frecuencias superiores a 130 Hz. Por el contrario, la frecuencia de 50 Hz o menos parece no suprimir el temblor e incluso podría empeorarlo o inducir espasmos mioclónicos. En base a estos hallazgos clínicos, actualmente se admite iniciar la estimulación con una frecuencia de 130 Hz y aumentarla hasta 180 Hz si el efecto terapéutico sobre el temblor sigue siendo insatisfactorio a pesar de la alta amplitud concomitante y la gran amplitud del pulso. Una pequeña serie de casos reciente ha demostrado de manera interesante que algunos pacientes que presentaban un trastorno del equilibrio años después de la cirugía Vim DBS estaban mejorando cuando la frecuencia de estimulación se redujo a 130 Hz. Además, hay alguna evidencia de que, de manera similar a la estimulación de ancho de pulso corto, la disminución de la frecuencia hasta 100 Hz puede ayudar a optimizar el temblor postural o intencional y el control de los efectos secundarios de DBS al ampliar la ventana terapéutica. En conjunto, estos hallazgos sugieren que, de manera similar a un ancho de pulso más corto, una frecuencia de estimulación más baja podría ser un enfoque terapéutico interesante para los pacientes con TE que sufren trastornos del equilibrio o ataxia de las extremidades superiores promovida por Vim-DBS. Sin embargo, dado que todos los estudios mencionados anteriormente no fueron cegados ni aleatorios, el nivel de evidencia que respalda dicha estrategia sigue siendo débil. Además, ninguno de estos trabajos ha tenido como objetivo evaluar el efecto de la disminución de la frecuencia DBS en la marcha y el equilibrio, ni mediante pruebas clínicas ni mediante mediciones cuantitativas como el análisis de movimiento 3D o la evaluación de la postura computarizada.

Por estas razones, el objetivo del presente estudio será estudiar el efecto de variar la frecuencia de Vim-DBS en las características del cerebelo, incluida la marcha y la ataxia de las extremidades superiores en ET mediante el uso de herramientas fisiológicas cuantitativas no invasivas, a saber, análisis de prueba espiral computarizado, infrarrojo 3D análisis de movimiento de la marcha, medición del equilibrio frente a análisis de perturbaciones de fuerza y ​​oculografía.

Se incluirán pacientes que presenten un TE tratados con estimulación Vim-DBS durante más de 3 meses, seguidos en el National Hospital of Neurology and Neurosurgery, University College London Hospital, Londres, Reino Unido.

En cuanto al procedimiento, los investigadores primero evaluarán la ventana terapéutica estimando los umbrales terapéuticos y de efectos secundarios para tres frecuencias diferentes (80 Hz-130 Hz-180 Hz). Además, los investigadores analizarán posteriormente el equilibrio y la marcha mediante un sistema de análisis de movimiento 3D, el temblor mediante una tableta acoplada a un software de análisis de espirales computarizado y los movimientos oculares mediante oculografía para las tres configuraciones diferentes y con el DBS apagado.

Eventualmente, los investigadores localizarán la posición de los electrodos y modelarán el volumen de tejido activado utilizando el software de planificación DBS Guide-XT® y la resonancia magnética cerebral pre y posoperatoria.