Valutazione neurofisiologica dei pazienti ET trattati con Vim DBS

Il tremore essenziale (ET) è una malattia neurologica cronica e progressiva caratterizzata da un tremore cinetico simmetrico di 4-12 Hz che colpisce costantemente mani e braccia. Il tremore può coinvolgere anche il collo, l'arto inferiore, la voce, la bocca, la lingua o altre regioni del corpo. Il TE è tra i disturbi del movimento più frequenti, con una prevalenza stimata dello 0,9% della popolazione mondiale. Mentre il tremore può essere leggermente disabilitante all'inizio della malattia, la maggior parte dei pazienti sperimenta un peggioramento del proprio tremore nel tempo. Alla fine, la progressione della malattia può portare a gravi disabilità, con ripercussioni sulle capacità lavorative dei pazienti e, nei casi più gravi, sull'attività della vita quotidiana. Sebbene l'ET sia una condizione debilitante frequente, ci sono ancora poche opzioni terapeutiche per i pazienti più disabili. Diverse procedure chirurgiche sono state valutate in ET, tra cui la stimolazione cerebrale profonda (DBS) del nucleo intermedio ventrale talamico (Vim) o all'interno dell'area subtalamica posteriore, la talamotomia chirurgica, il coltello Gamma o, più recentemente, la talamotomia ad ultrasuoni focalizzati guidata dalla risonanza magnetica. Mentre il coltello Gamma e la talamotomia ad ultrasuoni focalizzati possono essere più sicuri a causa dell'assenza di craniotomia, Vim-DBS rimane attualmente il trattamento di riferimento e la procedura più utilizzata per l'ET refrattario dal punto di vista medico.

Oltre agli effetti collaterali precoci di Vim-DBS come complicazioni emorragiche, ischemiche e infettive che si verificano immediatamente dopo la procedura di impianto degli elettrodi, effetti collaterali tardivi come sintomi cerebellari tra cui andatura o atassia cerebellare degli arti superiori, parestesia, disartria, disfagia e difficoltà cognitive sono abbastanza frequenti. Queste conseguenze a lungo termine della stimolazione possono avere un impatto drammatico sulla qualità della vita dei pazienti affetti da TE anni dopo l'intervento e mitigare i benefici di questo intervento. Considerando l'atassia dell'andatura, è stato riportato che questa complicanza può interessare fino al 37% dei pazienti ET dopo l'intervento chirurgico Vim-DBS e sembra verificarsi più frequentemente nei pazienti che presentavano compromissione dell'andatura preoperatoria, maggiore gravità della malattia, età avanzata e quando la DBS è stato eseguito bilateralmente. Comune è anche l'atassia degli arti superiori, caratterizzata dalla comparsa o dall'aggravarsi paradossale di un tremore intenzionale insieme ad asinergia, discronometria e disdiadococinesia. È stato dimostrato che quest'ultimo può essere indotto dalla stimolazione soprasoglia.

Una delle principali risorse di Vim-DBS rispetto alla talamotomia chirurgica rimane la sua capacità di adattare costantemente la corrente erogata dagli elettrodi modificando i parametri di stimolazione. Utilizzando il tradizionale Generatore di Impulsi Impiantabile (IPG), è possibile modificare la modalità di stimolazione (stimolazione monopolare o bipolare), l'ampiezza, la frequenza e la durata dell'impulso nonché modificare i contatti degli elettrodi che erogano la corrente. Tuttavia, nonostante la DBS sia un trattamento largamente disponibile in tutto il mondo e faccia parte delle cure di routine per il tremore refrattario alla medicina, solo pochi studi hanno valutato gli effetti delle diverse impostazioni della DBS sui sintomi cerebellari presentati da pazienti affetti da TE e stimolati all'interno del Vim. È stato riportato che il tremore risponde meglio all'ampiezza, che di solito viene aumentata fino a quando non si ottiene una completa risoluzione del tremore. L'aumento dell'ampiezza dell'impulso di stimolazione produce un effetto clinico simile e può aiutare ad alleviare il tremore. È interessante notare che è stato recentemente dimostrato che la riduzione dell'ampiezza dell'impulso può migliorare i disturbi dell'andatura, ampliare la finestra terapeutica e diminuire gli effetti collaterali indotti dalla DBS. Questa scoperta clinica è supportata dalla recente dissezione della rete neuronale alla base della risposta clinica Vim DBS che suggerisce che la soppressione del tremore potrebbe essere dovuta alla stimolazione del tratto dentato-rubro-talamico mentre l'atassia dell'andatura e degli arti potrebbe essere promossa dalla stimolazione del cerebello-rubro -spinale e del tratto rubro-olivo-cerebellare, il che significa la possibilità di correggere questi effetti collaterali ottimizzando accuratamente i parametri DBS.

Tra gli effetti clinici dei diversi tipi di parametri, la frequenza di stimolazione è stata sicuramente quella meno studiata in ET. Questo è a prima vista abbastanza sorprendente dato che la diminuzione della frequenza di stimolazione del nucleo subtalamico (STN) è una valida opzione terapeutica nella malattia di Parkinson, specialmente per i pazienti che presentano sintomi refrattari alla dopa come il congelamento dell'andatura o disturbi del linguaggio. La stimolazione a bassa frequenza si è anche dimostrata benefica per alcuni pazienti affetti da distonia, ed è stato suggerito che questo miglioramento clinico sostenuto sia stato ottenuto evitando la stimolazione della struttura responsabile degli effetti collaterali.

In confronto, un numero molto basso di studi si è concentrato sulle conseguenze della stimolazione a bassa frequenza sul tremore. Degno di nota è il fatto che la maggior parte di loro ha sottolineato che la soppressione del tremore è stata ottenuta meglio per una frequenza intorno a 100 Hz, con scarse prove di un piccolo effetto terapeutico aggiuntivo per frequenze superiori a 130 Hz. Al contrario, una frequenza di 50 Hz o inferiore sembra non sopprimere il tremore e potrebbe addirittura peggiorarlo o indurre spasmi mioclonici. Sulla base di questi risultati clinici, è attualmente ammesso iniziare la stimolazione con una frequenza di 130 Hz e aumentarla fino a 180 Hz se l'effetto terapeutico sul tremore rimane insoddisfacente nonostante la concomitante elevata ampiezza e ampia ampiezza dell'impulso. Una recente piccola serie di casi ha dimostrato in modo interessante che alcuni pazienti che presentavano disturbi dell'equilibrio anni dopo l'intervento chirurgico Vim DBS miglioravano i loro problemi quando la frequenza di stimolazione veniva ridotta a 130 Hz. Inoltre, ci sono alcune prove che, analogamente alla stimolazione a breve durata dell'impulso, la riduzione della frequenza fino a 100 Hz può aiutare a ottimizzare il tremore posturale o intenzionale e il controllo degli effetti collaterali della DBS ampliando la finestra terapeutica. Presi insieme, questi risultati suggeriscono che, analogamente a una durata dell'impulso più breve, una frequenza di stimolazione inferiore potrebbe essere un approccio terapeutico interessante per i pazienti con TE che soffrono di disturbi dell'equilibrio o atassia degli arti superiori promossi da Vim-DBS. Tuttavia, poiché tutti gli studi sopra menzionati erano aperti e non randomizzati, il livello di evidenza a sostegno di tale strategia rimane debole. Inoltre, nessuno di questi lavori ha mirato a valutare l'effetto della diminuzione della frequenza DBS sull'andatura e sull'equilibrio, né utilizzando test clinici, né utilizzando misurazioni quantitative come l'analisi del movimento 3D o la valutazione computerizzata della postura.

Per questi motivi, lo scopo del presente studio sarà quello di studiare l'effetto della variazione della frequenza Vim-DBS sulle caratteristiche cerebellari tra cui l'andatura e l'atassia degli arti superiori in ET utilizzando strumenti fisiologici quantitativi non invasivi, vale a dire l'analisi computerizzata del test a spirale, l'infrarosso 3D analisi del movimento dell'andatura, misura dell'equilibrio rispetto all'analisi della perturbazione della forza e oculografia.

Saranno inclusi i pazienti che presentano un TE trattato con la stimolazione Vim-DBS per più di 3 mesi, seguiti presso il National Hospital of Neurology and Neurosurgery, University College London Hospital, Londra, Regno Unito.

Per quanto riguarda la procedura, gli investigatori valuteranno prima la finestra terapeutica stimando le soglie terapeutiche e degli effetti collaterali per tre diverse frequenze (80 Hz-130 Hz-180 Hz). Inoltre, gli investigatori analizzeranno successivamente l'equilibrio e l'andatura utilizzando un sistema di analisi del movimento 3D, il tremore utilizzando un tablet accoppiato a un software computerizzato di analisi a spirale e i movimenti oculari utilizzando l'oculografia per le tre diverse impostazioni e con il DBS disattivato.

Alla fine, gli investigatori localizzeranno la posizione degli elettrodi e modelleranno il volume del tessuto attivato utilizzando il software di pianificazione DBS Guide-XT® e la risonanza magnetica cerebrale pre e postoperatoria.