Avaliação Neurofisiológica de Pacientes ET Tratados por Vim DBS

O tremor essencial (TE) é uma doença neurológica crônica e progressiva caracterizada por um tremor cinético simétrico de 4-12 Hz que afeta constantemente as mãos e os braços. O tremor também pode envolver o pescoço, os membros inferiores, a voz, a boca, a língua ou outras regiões do corpo. O TE está entre os distúrbios do movimento mais frequentes, com uma prevalência estimada de 0,9% da população mundial. Embora o tremor possa ser levemente incapacitante no início da doença, a maioria dos pacientes experimenta uma piora do tremor ao longo do tempo. Eventualmente, a progressão da doença pode levar a incapacidade grave, afetando as habilidades de trabalho dos pacientes e, nos casos mais graves, as atividades da vida diária. Embora o TE seja uma condição debilitante frequente, ainda existem poucas opções terapêuticas para os pacientes mais incapacitados. Vários procedimentos cirúrgicos foram avaliados em ET, incluindo estimulação cerebral profunda (DBS) do núcleo intermediário ventral talâmico (Vim) ou dentro da área subtalâmica posterior, talamotomia cirúrgica, faca gama ou, mais recentemente, talamotomia de ultrassom focalizado guiada por ressonância magnética. Embora a talamotomia com faca gama e ultrassom focalizado possa ser mais segura devido à ausência de craniotomia, o Vim-DBS continua sendo atualmente o tratamento de referência e o procedimento mais usado para TE refratária à medicina.

Além dos efeitos colaterais precoces do Vim-DBS, como complicações hemorrágicas, isquêmicas e infecciosas que ocorrem imediatamente após o procedimento de implantação dos eletrodos, efeitos colaterais tardios, como sintomas cerebelares, incluindo marcha ou ataxia cerebelar dos membros superiores, parestesia, disartria, disfagia e dificuldades cognitivas são bastante frequentes. Essas consequências a longo prazo da estimulação podem impactar drasticamente a qualidade de vida dos pacientes que sofrem de TE anos após a cirurgia e atenuar os benefícios dessa intervenção. Considerando a ataxia da marcha, foi relatado que essa complicação pode afetar até 37% dos pacientes com TE após a cirurgia Vim-DBS e parece ocorrer com mais frequência em pacientes que apresentavam comprometimento da marcha pré-operatório, maior gravidade da doença, idade avançada e quando DBS foi realizada bilateralmente. A ataxia de membros superiores também é comum e caracterizada pela ocorrência ou agravamento paradoxal de tremor intencional associado a assinergia, discronometria e disdiadococinesia. Foi demonstrado que este último pode ser induzido por estimulação supralimiar.

Um dos principais ativos do Vim-DBS sobre a talamotomia cirúrgica continua sendo sua capacidade de adaptar constantemente a corrente fornecida pelos eletrodos, alterando os parâmetros de estimulação. Utilizando o gerador de pulso implantável tradicional (IPG), é possível modificar o modo de estimulação (estimulação monopolar ou bipolar), amplitude, frequência e largura de pulso, bem como modificar os contatos dos eletrodos que fornecem a corrente. No entanto, apesar de DBS ser um tratamento amplamente disponível em todo o mundo, bem como fazer parte do tratamento de rotina para tremor refratário, apenas alguns estudos avaliaram os efeitos de configurações variadas de DBS em sintomas cerebelares apresentados por pacientes que sofrem de TE e estimulados no Vim. Foi relatado que o tremor responde melhor à amplitude, que geralmente é aumentada até que seja obtida uma resolução completa do tremor. Aumentar a largura do pulso de estimulação produz um efeito clínico semelhante e pode ajudar a aliviar o tremor. Curiosamente, foi demonstrado recentemente que diminuir a largura de pulso pode melhorar os distúrbios da marcha, ampliar a janela terapêutica e diminuir os efeitos colaterais induzidos pelo DBS. Este achado clínico é apoiado pela recente dissecação da rede neuronal subjacente à resposta clínica do Vim DBS, que sugere que a supressão do tremor pode ser devida à estimulação do trato dentado-rubro-talâmico, enquanto a marcha e a ataxia dos membros podem ser promovidas pela estimulação do cerebelo-rubro -espinal e o trato rubro-olivo-cerebelar significando a possibilidade de corrigir esses efeitos colaterais otimizando com precisão os parâmetros DBS.

Dentre os efeitos clínicos dos diferentes tipos de parâmetros, a frequência de estimulação certamente foi o menos amplamente estudado no TE. À primeira vista, isso é bastante surpreendente, uma vez que diminuir a frequência de estimulação do núcleo subtalâmico (STN) é uma opção terapêutica valiosa na doença de Parkinson, especialmente para pacientes que apresentam sintomas refratários à dopa, como congelamento da marcha ou comprometimento da fala. A estimulação de baixa frequência também se mostrou benéfica para alguns pacientes que sofrem de distonia, e foi sugerido que essa melhora clínica sustentada foi obtida evitando a estimulação da estrutura responsável pelos efeitos colaterais.

Em comparação, um número muito baixo de estudos enfocou as consequências da estimulação de baixa frequência no tremor. Chama a atenção o fato de que a maioria deles apontou que a supressão do tremor foi melhor alcançada para uma frequência em torno de 100 Hz, com poucas evidências de um pequeno efeito terapêutico adicional para frequências acima de 130 Hz. Por outro lado, a frequência de 50 Hz ou inferior parece não suprimir o tremor e pode até agravá-lo ou induzir abalos mioclônicos. Com base nesses achados clínicos, admite-se atualmente iniciar a estimulação com uma frequência de 130 Hz e aumentá-la até 180 Hz se o efeito terapêutico sobre o tremor permanecer insatisfatório, apesar da alta amplitude concomitante e da grande largura de pulso. Uma pequena série de casos recente mostrou de maneira interessante que alguns pacientes que apresentavam distúrbios do equilíbrio anos após a cirurgia Vim DBS tiveram seus problemas melhorados quando a frequência de estimulação foi reduzida para 130 Hz. Além disso, há algumas evidências de que, da mesma forma que a estimulação de largura de pulso curta, diminuir a frequência até 100 Hz pode ajudar a otimizar o tremor postural ou intencional e o controle dos efeitos colaterais do DBS, ampliando a janela terapêutica. Tomados em conjunto, esses achados sugerem que, da mesma forma que a largura de pulso mais curta, uma frequência mais baixa de estimulação pode ser uma abordagem terapêutica interessante para pacientes com TE que sofrem de distúrbios de equilíbrio ou ataxia de membro superior promovida por Vim-DBS. No entanto, como todos os estudos mencionados acima não foram cegos e não randomizados, o nível de evidência que sustenta essa estratégia permanece fraco. Além disso, nenhum desses trabalhos teve como objetivo avaliar o efeito da diminuição da frequência de DBS na marcha e no equilíbrio, nem por meio de testes clínicos, nem por meio de medidas quantitativas, como análise de movimento 3D ou avaliação postural computadorizada.

Por estas razões, o objetivo do presente estudo será estudar o efeito da variação da frequência do Vim-DBS nas características cerebelares, incluindo marcha e ataxia do membro superior em TE, usando ferramentas fisiológicas quantitativas não invasivas, nomeadamente análise de teste espiral computadorizada, infravermelho 3D análise do movimento da marcha, medida de equilíbrio contra análise de perturbação de força e oculografia.

Serão incluídos pacientes apresentando TE tratados por estimulação Vim-DBS por mais de 3 meses, acompanhados no National Hospital of Neurology and Neurosurgery, University College London Hospital, Londres, Reino Unido.

Em relação ao procedimento, os investigadores avaliarão primeiro a janela terapêutica estimando os limiares terapêuticos e de efeitos colaterais para três frequências diferentes (80 Hz-130 Hz-180 Hz). Além disso, os investigadores analisarão posteriormente o equilíbrio e a marcha usando um sistema de análise de movimento 3D, o tremor usando um tablet acoplado a um software computadorizado de análise espiral e os movimentos oculares usando oculografia para as três configurações diferentes e com o DBS desligado.

Eventualmente, os investigadores localizarão a posição dos eletrodos e modelarão o Volume de Tecido Ativado usando o software de planejamento DBS Guide-XT® e a ressonância magnética cerebral pré e pós-operatória.