Eine offene Phase-2-Studie mit einem einzigen Zentrum zu Magrolimab, Rituximab und Strahlung als Überbrückungsstrategie vor der CAR-T-Zelltherapie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem großzelligem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

Geeignete Probanden werden für die Aufnahme in diese Studie in Betracht gezogen, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen, basierend auf Tests, die weniger als 4 Wochen nach der ersten Dosis durchgeführt wurden:

1. Rezidiviertes oder refraktäres DLBCL, PMBCL, tFL oder HGBCL, mindestens eine vorherige systemische Therapielinie
2. Geplant ist eine Standardtherapie mit Axi-Cel, Tisa-Cel oder Liso-Cel
3. ≥ 18 Jahre alt, da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Anwendung von Magrolimab in Kombination mit Rituximab und Bestrahlung bei Patienten <18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
5. Messbare Knotenerkrankung von ≥ 1,5 cm, extranodale Erkrankung > 1 cm oder Splenomegalie > 12 cm, die für eine Bestrahlung als geeignet erachtet werden
6. Mindestens zwei Wochen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist, müssen seit einer vorherigen systemischen Therapie zu dem Zeitpunkt vergangen sein, zu dem bei dem Patienten eine Leukapherese geplant ist, mit Ausnahme einer systemischen hemmenden/immunstimulierenden Immun-Checkpoint-Therapie. Zu dem Zeitpunkt, an dem bei dem Probanden eine Leukapherese geplant ist, müssen mindestens drei Halbwertszeiten seit einer früheren systemischen Immun-Checkpoint-Hemm-/Immunstimulierungstherapie vergangen sein
7. Toxizitäten aufgrund vorheriger systemischer und lokaler Therapie müssen stabil sein und sich auf ≤ Grad 1 erholt haben (mit Ausnahme klinisch nicht signifikanter Toxizitäten wie Alopezie).
8. Absolute Neutrophilenzahl von ≥ 1,0×109/L, ohne G-CSF-Unterstützung für 1 Woche
9. Thrombozytenzahl von ≥ 50×109/L und Hämoglobin > 9 g/dl ohne Transfusion für 7 Tage vor der Screening-Bewertung
10. Kreatinin-Clearance (geschätzt von Cockcroft Gault) ≥ 30 ml/min
11. Serum-Alanin-Transaminase (ALT)/Aspartat-Transaminase (AST) ≤ 2,5 Obergrenze des Normalwerts (ULN)
12. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom.
13. Herzauswurffraktion ≥ 45 % ohne Anzeichen eines klinisch signifikanten Perikardergusses
14. Ausgangssauerstoffsättigung > 92 % der Raumluft
15. Laut klinischer Beurteilung durch den Prüfer gab es zum Zeitpunkt des Screenings keine Hinweise auf ein aktives Lymphom mit Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).
16. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben (Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als gebärfähige Frauen).
17. Der Patient ist bereit, sich während des Screening-Zeitraums, vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie und zum Zeitpunkt der Progression vor Beginn der nächsten Therapielinie einer Gewebebiopsie zu unterziehen. Archivierte Proben können während des Screening-Zeitraums akzeptiert werden, wenn keine Zwischenbehandlung erfolgt
18. Aufgrund des Risikos, eine Anämie zu entwickeln, und weil Magrolimab die Phänotypisierung erschweren kann, müssen beim Screening vor der Exposition gegenüber Magrolimab ein ABO/Rh-Typ, ein Antikörperscreening, eine Blutphänotypisierung oder Genotypisierung und ein DAT durchgeführt werden

19. Die Auswirkungen von Magrolimab, Rituximab und Strahlung auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil Chemotherapie- und Strahlentherapiemittel sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. vor Studienbeginn und bis zu 6 Monate nach der Verabreichung von Magrolimab, Rituximab und/oder Bestrahlung (je nachdem, was zuletzt verabreicht wird). (Siehe Richtlinie zur Schwangerschaftsbeurteilung MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dazu gehören alle weiblichen Patienten zwischen dem Einsetzen der Menstruation (bereits im Alter von 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, bei der Patientin liegt ein anwendbarer Ausschlussfaktor vor, der einer der folgenden sein kann:

    • Postmenopausal (keine Menstruation in mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten).
    • Vorgeschichte einer Hysterektomie oder einer bilateralen Salpingo-Oophorektomie.
    • Eierstockversagen (follikelstimulierendes Hormon und Östradiol in den Wechseljahren, die eine Ganzbecken-Strahlentherapie erhalten haben).

    • Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder eines anderen chirurgischen Sterilisationsverfahrens.

      • Zugelassene Verhütungsmethoden sind: Hormonelle Empfängnisverhütung (d. h. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Proband/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer des Versuchs und der Drogenauswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben; Allerdings sind regelmäßige Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
      • Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss der Magrolimab-, Rituximab- und Strahlenverabreichung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
      • Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

Probanden sind von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen:

1. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen als nicht-melanozytärer Hautkrebs oder lokalisiertes Karzinom (z. B. Gebärmutterhals, Blase, Brust, Prostata), es sei denn, sie sind seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei.
2. Geschichte von Richters Transformation der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL)
3. Autologe Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Wochen nach der geplanten CART-Infusion
4. Anamnese einer allogenen Stammzelltransplantation innerhalb von 12 Wochen nach der geplanten CART-Infusion
5. Hat eine Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden, Prednisonäquivalenten oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (inhalativ oder topisch; Kortikosteroide; Vormedikation für die Behandlung; kurze Dauer, die 5 Tage nicht überschreiten darf; oder kurz) erfordert Eine Behandlung mit Steroiden zur Prophylaxe einer Kontrastmittelallergie ist zulässig.
6. Bekanntes Vorliegen einer Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion, die unkontrolliert ist oder für deren Behandlung antimikrobielle intravenöse Gabe erforderlich ist. Einfache Harnwegsinfektionen und unkomplizierte bakterielle Pharyngitis sind zulässig, wenn sie auf eine aktive Behandlung ansprechen und nach Rücksprache mit dem Hauptprüfer.
7. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit HIV oder Hepatitis B (HBsAg-positiv) oder Hepatitis-C-Virus (Anti-HCV-positiv). Eine Vorgeschichte von HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C ist zulässig, wenn die Viruslast durch quantitative PCR- und/oder Nukleinsäuretests nicht nachweisbar ist. Bei Personen mit Hepatitis B oder C in der Vorgeschichte wird eine standardmäßige Überwachung der Virusreaktivierung durchgeführt. Personen mit einer Hepatitis-B-Vorgeschichte müssen sich einer Hepatitis-B-Reaktivierungsprophylaxe unterziehen, sofern keine Kontraindikation vorliegt.
8. Personen mit bekanntermaßen nachweisbaren bösartigen Zellen der Zerebrospinalflüssigkeit oder bekannten aktiven bösartigen Läsionen des Gehirns
9. Vorgeschichte von Myokardinfarkt, kardialer Angioplastie oder Stenting, instabiler Angina pectoris oder einer anderen klinisch signifikanten Herzerkrankung innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung
10. Vorgeschichte einer primären Immunschwäche
11. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung (z. B. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus), die innerhalb des letzten Jahres zu einer Endorganschädigung geführt haben oder eine systemische Immunsuppression/systemische krankheitsmodifizierende Mittel erforderlich gemacht haben, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes als bedeutsam angesehen wurden
12. Vorgeschichte einer symptomatischen tiefen Venenthrombose oder einer symptomatischen Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten nach der Aufnahme, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes als bedeutsam angesehen wird
13. Jeder medizinische Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Beurteilung der Sicherheit oder Wirksamkeit der Studienbehandlung beeinträchtigen könnte
14. Vorgeschichte einer schweren unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen der in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe, einschließlich aus E. coli stammender Proteine. In Bezug auf Rituximab gilt der Ausschluss bei bekannter schwerer Anaphylaxie gegenüber Rituximab oder einer allergischen Reaktion auf Rituximab, die nach Ansicht des PI und des behandelnden Arztes eine erneute Behandlung mit Rituximab kontraindiziert
15. Lebendimpfstoff ≤ 6 Wochen vor dem geplanten Beginn der Konditionierungskur
16. Frauen im gebärfähigen Alter, die aufgrund der potenziell gefährlichen Auswirkungen der präparativen Chemotherapie auf den Fötus oder Säugling schwanger sind oder stillen.
17. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnern im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Zeitpunkt der Einwilligung bis 6 Monate nach Abschluss der Behandlung mit Magrolimab, Rituximab und/oder Bestrahlung Verhütungsmittel gemäß Abschnitt 4.1 anzuwenden Therapie (je nachdem, was zuletzt verabreicht wird).
18. Nach Einschätzung des Prüfers ist es unwahrscheinlich, dass der Proband alle protokollpflichtigen Studienbesuche oder -verfahren, einschließlich Nachuntersuchungen, abschließen oder die Studienanforderungen für die Teilnahme an Studienbehandlungen erfüllen wird
19. Vorherige Exposition gegenüber CD47/SIRPα-Antagonisten/Inhibitoren, unabhängig von der Indikation
20. Vorgeschichte einer unkontrollierten autoimmunhämolytischen Anämie (AIHA) oder einer idiopathischen thrombozytopenischen Purpura (ITP).
21. Vorgeschichte einer hämolytischen Transfusionsreaktion als Folge von Alloantikörpern.
22. Patienten, bei denen eine Strahlentherapie nicht sicher durchgeführt werden kann