Otevřená studie fáze 2 s jedním centrem magrolimabu, rituximabu a záření jako strategie přemostění před terapií T-buňkami CAR u pacientů s relapsem nebo refrakterním velkobuněčným B-lymfomem

Kritéria pro zařazení:

Oprávněné subjekty budou zvažovány pro zařazení do této studie, pokud splňují následující kritéria založená na testech získaných méně než 4 týdny od první dávky:

1. Recidivující nebo refrakterní DLBCL, PMBCL, tFL nebo HGBCL, alespoň 1 předchozí řada systémové terapie
2. Plánovaná standardní péče s axi-cel, tisa-cel nebo liso-cel
3. ≥ 18 let, protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití magrolimabu v kombinaci s rituximabem a ozařováním u pacientů <18 let, jsou děti z této studie vyloučeny.
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
5. Měřitelné uzlinové onemocnění ≥ 1,5 cm, extranodální onemocnění > 1 cm nebo splenomegalie > 12 cm, považované za vhodné pro ozařování
6. Od jakékoli předchozí systémové terapie v době, kdy je u subjektu plánována leukaferéza, musí uplynout alespoň dva týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, s výjimkou systémové inhibiční/imunitní stimulační terapie kontrolního bodu. V době, kdy je u subjektu plánována leukaferéza, musí uplynout alespoň 3 poločasy od jakékoli předchozí systémové inhibiční/imunitně stimulační terapie kontrolních bodů imunitního systému.
7. Toxicita způsobená předchozí systémovou a lokální terapií musí být stabilní a upravená na ≤ stupeň 1 (s výjimkou klinicky nevýznamných toxicit, jako je alopecie)
8. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0×109/l, bez podpory G-CSF po dobu 1 týdne
9. Počet krevních destiček ≥ 50×109/l a hemoglobin > 9 g/dl bez transfuze po dobu 7 dnů před screeningovým hodnocením
10. Clearance kreatininu (jak odhaduje Cockcroft Gault) ≥ 30 ml/min
11. Sérová alanintransamináza (ALT) / aspartáttransamináza (AST) ≤ 2,5 horní hranice normálu (ULN)
12. Celkový bilirubin ≤1,5 ​​mg/dl, s výjimkou subjektů s Gilbertovým syndromem.
13. Srdeční ejekční frakce ≥ 45 % bez známek klinicky významného perikardiálního výpotku
14. Základní saturace kyslíkem > 92 % na vzduchu v místnosti
15. Žádné známky aktivního lymfomu postihujícího centrální nervový systém (CNS) v době screeningu podle klinického hodnocení zkoušejícího
16. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo které byly po menopauze alespoň 2 roky, se nepovažují za ženy ve fertilním věku)
17. Pacient bude ochoten podstoupit tkáňovou biopsii během období screeningu, před zahájením lymfodepleční chemoterapie a v době progrese před zahájením další linie terapie; archivované vzorky mohou být přijaty během období screeningu bez interkurentní léčby
18. Vzhledem k riziku rozvoje anémie a vzhledem k tomu, že magrolimab může ztížit fenotypizaci, je třeba při screeningu před expozicí magrolimabu provést ABO/Rh typ, screening protilátek, krevní fenotyp nebo genotypizaci a DAT

19. Účinky magrolimabu, rituximabu a záření na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože chemoterapeutické a radioterapeutické látky, stejně jako další terapeutické látky používané v této studii, jsou známy jako teratogenní, ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). před vstupem do studie a po dobu až 6 měsíců po podání magrolimabu, rituximabu a/nebo ozařování (podle toho, co se podá jako poslední). (Viz Zásady hodnocení těhotenství MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). To zahrnuje všechny pacientky mezi začátkem menstruace (již ve věku 8 let) a 55 lety, pokud se u pacientky nevyskytuje relevantní vylučovací faktor, kterým může být jeden z následujících:

    • Postmenopauzální (žádná menstruace po dobu delší nebo rovnající se 12 po sobě jdoucím měsícům).
    • Historie hysterektomie nebo bilaterální salpingo-ooforektomie.
    • Selhání vaječníků (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, kteří podstoupili radiační terapii celé pánve).

    • Anamnéza oboustranného podvázání vejcovodů nebo jiného chirurgického sterilizačního postupu.

      • Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), podvázání vejcovodů nebo hysterektomie, subjekt/partner po vasektomii, implantabilní nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání drog je přijatelnou praxí; nicméně periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
      • Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po dokončení podávání magrolimabu, rituximabu a radiace.
      • Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

Subjekty nebudou způsobilé pro tuto studii, pokud splní následující kritéria:

1. Anamnéza malignity jiná než nemelanomová rakovina kůže nebo lokalizovaný karcinom (např. děložní čípek, močový měchýř, prsa, prostata), pokud onemocnění neprobíhá alespoň 3 roky.
2. Historie Richterovy transformace chronické lymfocytární leukémie (CLL)
3. Autologní transplantace kmenových buněk do 6 týdnů od plánované infuze CART
4. Anamnéza alogenní transplantace kmenových buněk do 12 týdnů od plánované infuze CART
5. Má jakýkoli stav, který vyžaduje systémovou léčbu kortikosteroidy, ekvivalenty prednisonu nebo jinými imunosupresivními léky během 28 dnů před první dávkou studovaného léku (inhalační nebo lokální; kortikosteroidy; premedikace k léčbě; krátký průběh nepřesahující 5 dnů; nebo krátký je povolena léčba steroidy podávanými k profylaxi alergické reakce na kontrastní barviva).
6. Známá přítomnost plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce, která je nekontrolovaná nebo vyžaduje IV antimikrobiální léčbu. Jednoduchá UTI a nekomplikovaná bakteriální faryngitida jsou povoleny, pokud reagují na aktivní léčbu a po konzultaci s hlavním zkoušejícím.
7. Známá anamnéza infekce HIV nebo hepatitidy B (HBsAg pozitivní) nebo viru hepatitidy C (anti-HCV pozitivní). Anamnéza HIV, hepatitidy B nebo hepatitidy C je povolena, pokud je virová nálož nedetekovatelná kvantitativní PCR a/nebo testováním nukleových kyselin. U subjektů s anamnézou hepatitidy B nebo C bude prováděno standardní sledování reaktivace viru. Subjekty s anamnézou hepatitidy B budou muset podstoupit profylaxi reaktivace hepatitidy B, pokud to není kontraindikováno.
8. Subjekty se známými detekovatelnými maligními buňkami mozkomíšního moku nebo známými aktivními maligními lézemi mozku
9. Anamnéza infarktu myokardu, srdeční angioplastiky nebo stentování, nestabilní anginy pectoris nebo jiného klinicky významného srdečního onemocnění do 6 měsíců od zařazení
10. Primární imunodeficience v anamnéze
11. Autoimunitní onemocnění v anamnéze (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus) vedoucí k poškození koncového orgánu nebo vyžadující systémovou imunosupresi/látky modifikující systémové onemocnění během posledního roku považované za významné podle názoru hlavního zkoušejícího
12. Symptomatická hluboká žilní trombóza nebo symptomatická plicní embolie v anamnéze během 6 měsíců od zařazení považovány za významné podle názoru hlavního zkoušejícího
13. Jakýkoli zdravotní stav, který by mohl podle názoru zkoušejícího narušovat hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti studijní léčby
14. Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce v anamnéze na kteroukoli z látek použitých v této studii, včetně proteinů odvozených od E. coli. Pokud jde o rituximab, vyloučení je pro známou těžkou anafylaxi na rituximab nebo jakoukoli alergickou reakci na rituximab, která podle názoru PI a ošetřujícího lékaře kontraindikuje opětovné podání rituximabu
15. Živá vakcína ≤ 6 týdnů před plánovaným zahájením přípravného režimu
16. Ženy ve fertilním věku, které jsou těhotné nebo kojí kvůli potenciálně nebezpečným účinkům preparativní chemoterapie na plod nebo kojence.
17. Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni praktikovat antikoncepci, jak je uvedeno v části 4.1, od doby souhlasu do 6 měsíců po dokončení magrolimabu, rituximabu a/nebo ozařování terapie (podle toho, která je podána jako poslední).
18. Podle úsudku zkoušejícího je nepravděpodobné, že subjekt dokončí všechny studijní návštěvy nebo postupy vyžadované protokolem, včetně následných návštěv, nebo splní požadavky studie na účast Zkušební léčby
19. Předchozí expozice antagonistovi/inhibitoru CD47/SIRPa, nezávisle na indikaci
20. Anamnéza nekontrolované autoimunitní hemolytické anémie (AIHA) nebo idiopatické trombocytopenické purpury (ITP).
21. Historie hemolytické transfuzní reakce sekundární k allo-protilátkám.
22. Pacienti, u kterých nelze radiační terapii provést bezpečně