Rituximab und Zanubrutinib bei Patienten mit indolenten B-Zell-Lymphomen

Einschlusskriterien:

• Kohorte A: Zuvor unbehandeltes MZL. Eine vorherige Therapie mit H. Pylori-Antibiotika oder einer antiviralen Hepatitis-C-Therapie ist in Kohorte A zulässig.
• Kohorte B: Zuvor unbehandeltes FL
• Pathologische Bestätigung eines Lymphoms: Verfügbarkeit von Archivgewebe, das die Diagnose von MZL (Kohorte A) oder FL (Kohorte B) bestätigt. Verfügbarkeit von formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) archivierten Tumorproben aus den letzten 18 Monaten ab Screening und pathologischer Diagnose, bestätigt durch einen Pathologen am teilnehmenden Standort oder Bereitschaft des Teilnehmers, sich einer frischen Tumorbiopsie zu unterziehen, wenn nicht ausreichend Archivgewebe verfügbar ist ist erforderlich. Das beinhaltet:

• MZL (Kohorte A):

  1. Knoten-MZL, das eine systemische Therapie erfordert
  2. Milz-MZL, das eine systemische Therapie erfordert

  3. Extranodales Randzonenlymphom:

     1. Nicht-gastrisches/nicht-kutanes MZL, das eine systemische Therapie erfordert.
     2. Kutane MZL sind nur dann förderfähig, wenn eine pathologisch bestätigte extrakutane Erkrankung vorliegt.
     3. Magen-MZL nur, wenn eine Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium eine systemische Therapie erfordert (z. B. Stadium IIE, II2, IV – supradiaphragmatische Knotenerkrankung oder disseminierte extranodale Erkrankung wie Knochenmark oder zusätzliche zusätzliche Knotenstellen).

• FL (Kohorte B):

  A. Pathologischer Grad 1, 2 oder 3a basierend auf der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO 2008) für Tumoren des hämatopoetischen und lymphatischen Gewebes.

  1. Bitte beachten Sie, dass die Klasse 3B ausgeschlossen ist.

• Alle Teilnehmer müssen an einer Krankheit leiden, die eine systemische Therapie und nicht eine lokale Bestrahlung erfordert (d. h. nur im Stadium II, wenn sie nicht für eine Strahlentherapie geeignet sind oder im Stadium III/IV).
• Alle Teilnehmer sollten eine messbare Erkrankung haben. Eine messbare Erkrankung ist definiert als eine Lymphknoten- oder Tumormasse, die im CT oder im CT-Teil des PET/CT in mindestens einer Dimension ≥ 1,5 cm groß ist.
• Dokumentation des CD20+-Status.
• Alle Teilnehmer müssen eine Indikation für eine Therapie haben, wie z. B. Symptome, die auf ein Lymphom, eine gefährdete Endorganfunktion oder eine Zytopenie infolge eines Lymphoms zurückzuführen sind.
• Alle Teilnehmer müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
• Alle Teilnehmer müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2 haben.
• Alle Teilnehmer müssen in der Lage sein, ganze Pillen zu schlucken.
• Alle Teilnehmer müssen die Fähigkeit und Bereitschaft haben, die Anforderungen des Studienprotokolls einzuhalten.
• Alle Teilnehmerinnen mit nicht fortpflanzungsfähigem Potenzial (d. h. postmenopausal in der Anamnese – seit ≥ 1 Jahr keine Menstruation; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie; ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur; ODER Vorgeschichte einer bilateralen Oophorektomie).
• Alle weiblichen Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter müssen bei Studieneintritt einen negativen Serumschwangerschaftstest vorweisen.
• Alle männlichen und weiblichen Teilnehmer im gebärfähigen Alter, die sich bereit erklären, sowohl eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung (z. B. Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeptiva, einige Intrauterinpessare [IUPs], vollständige Abstinenz oder sterilisierter Partner) als auch eine Barrieremethode anzuwenden ( B. Kondome, Vaginalring, Schwamm usw.) während der Therapiedauer. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter, die nicht chirurgisch unfruchtbar sind, müssen mindestens 30 Tage nach der letzten Zanubrutinib-Dosis oder 12 Monate nach der letzten Rituximab-Dosis, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, eine angemessene Empfängnisverhütung durchführen. Männliche Teilnehmer sind teilnahmeberechtigt, wenn sie abstinent sind, sich einer Vasektomie unterzogen haben oder der Anwendung einer Barriere-Kontrazeption in Kombination mit anderen oben beschriebenen Methoden während des Studienbehandlungszeitraums und für ≥ 30 Tage nach der letzten Zanubrutinib-Dosis oder 12 Monate nach der letzten Dosis zustimmen von Rituximab, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• Alle Teilnehmer müssen über eine ausreichende Organfunktion verfügen.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Therapie des Lymphoms, einschließlich Chemotherapie oder Immuntherapie. Der Teilnehmer hat möglicherweise Kortikosteroide erhalten, sollte diese jedoch 5 Tage vor Studienbeginn absetzen.
• Vorherige Exposition gegenüber einem BTK-Inhibitor.
• Bekannte frühere erhebliche Überempfindlichkeit gegen Rituximab (ohne Infusionsreaktionen).
• Vorgeschichte bösartiger Erkrankungen, es sei denn, der Patient ist seit ≥ 2 Jahren krankheitsfrei. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome oder Plattenepithelkarzinome der Haut; Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses; Carcinoma in situ der Brust, lokalisierter Prostatakrebs oder oberflächlicher Blasenkrebs, der einer kurativen Therapie unterzogen wurde.
• Teilnehmer mit Anzeichen einer großen B-Zell-Transformation oder einer anderen aggressiven Histologie (z. B. große Zellen bei der Biopsie oder hohe PET-Avidität in einem einzelnen Knoten beim PET-Scan) sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Bekannte Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch Lymphome.
• Bekannte Blutungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit oder Hämophilie).
• Gleichzeitige Anwendung von Warfarin oder anderen Vitamin-K-Antagonisten.
• Erfordert eine fortlaufende Behandlung mit einem mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitor oder -Induktor.
• Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle oder andere Infektionen (ausgenommen Pilzinfektionen des Nagelbetts) oder jede schwere Infektionsepisode, die eine Behandlung mit i.v.-Antibiotika oder einen Krankenhausaufenthalt (im Zusammenhang mit dem Abschluss der Antibiotikakur) innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung erfordert Beginn von Zyklus 1.
• Bekannte Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV).

• Virushepatitis:

  1. Teilnehmer mit aktiver Hepatitis B, definiert durch Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Positivität oder Kernantikörper-Positivität bei Vorliegen einer nachweisbaren Hepatitis-B-DNA-Virämie im Serum, sind für diese Studie nicht geeignet.
  2. Teilnehmer mit einem positiven Hepatitis-B-Kernantikörper, aber mit negativer Hepatitis-B-DNA können für die Teilnahme in Betracht gezogen werden, müssen jedoch einer geeigneten antiviralen Hepatitis-B-Therapie während der Behandlung mit Rituximab zustimmen und die Hepatitis-B-DNA durch den behandelnden Arzt mit Echtzeit-PCR überwachen lassen. Diese Patienten sollten zur angemessenen Überwachung und Behandlung an einen Hepatologen oder Gastroenterologen überwiesen werden.
  3. Hepatitis C: Patienten mit positiver Hepatitis-C-Serologie, es sei denn, die HCV-RNA wird durch PCR als negativ bestätigt.
• Impfung mit einem Lebendimpfstoff ≤ 28 Tage vor Behandlungsbeginn.
• Die Teilnehmer sollten in der Vergangenheit keine unkontrollierten Anfälle gehabt haben.
• Derzeit aktive, klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankung, wie z. B. unkontrollierte Arrhythmie oder Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß der Funktionsklassifikation der New York Heart Association; oder eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris oder akutem Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme in die Studie.
• Unkontrollierter Bluthochdruck, der durch mindestens zwei aufeinanderfolgende Blutdruckmessungen angezeigt wird, die beim Screening einen systolischen Blutdruck > 170 mmHg und einen diastolischen Blutdruck > 105 mmHg zeigen.
• Die Teilnehmer sollten innerhalb der letzten 6 Monate keinen Schlaganfall oder keine intrakranielle Blutung erlitten haben.
• Die Teilnehmer dürfen sich innerhalb von 28 Tagen nach der Einschreibung keiner größeren Operation und innerhalb von 7 Tagen nach der Einschreibung keiner kleineren Operation unterzogen haben. Beispiele für kleinere chirurgische Eingriffe sind zahnärztliche Eingriffe, das Einsetzen eines venösen Zugangsgeräts, eine Hautbiopsie oder die Aspiration eines Gelenks. Die Entscheidung, ob es sich um einen größeren oder geringfügigen Eingriff handelt, liegt im Ermessen des behandelnden Arztes.
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, jeder medizinische Zustand oder jede Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Studienergebnisse unangemessen gefährden könnte.