Rituximab e Zanubrutinib in pazienti con linfomi indolenti a cellule B

Criterio di inclusione:

• Coorte A: MZL precedentemente non trattato. Una precedente terapia con terapia antibiotica H. Pylori o terapia antivirale contro l'epatite C è consentita nella coorte A.
• Coorte B: FL precedentemente non trattato
• Conferma patologica del linfoma: disponibilità di tessuto d'archivio che conferma la diagnosi di MZL (coorte A) o FL (coorte B). Disponibilità di campioni tumorali d'archivio fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) negli ultimi 18 mesi dallo screening e dalla diagnosi patologica confermata da un patologo presso il centro partecipante o disponibilità del partecipante a sottoporsi a una nuova biopsia tumorale se non è disponibile un tessuto d'archivio adeguato è obbligatorio. Ciò comprende:

• MZL (Coorte A):

  1. MZL nodale che richiede terapia sistemica
  2. MZL splenico che richiede terapia sistemica

  3. Linfoma della zona marginale extranodale:

     1. MZL non gastrico/non cutaneo che richiede terapia sistemica.
     2. I MZL cutanei saranno idonei solo se presentano una malattia extracutanea patologicamente confermata.
     3. MZL gastrico solo se malattia in stadio avanzato che richiede terapia sistemica (ad esempio, stadio IIE, II2, IV - malattia nodale sopradiaframmatica o extranodale disseminata come il midollo osseo o ulteriori siti extranodali.

• FL (Coorte B):

  UN. Grado patologico 1, 2 o 3a basato sulla classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS 2008) dei tumori del tessuto emopoietico e linfoide.

  1. Si prega di notare che il grado 3B è escluso.

• Tutti i partecipanti devono avere una malattia che richiede terapia sistemica piuttosto che radioterapia locale (vale a dire, stadio II solo se non idoneo alla radioterapia o con stadio III/IV).
• Tutti i partecipanti dovrebbero avere una malattia misurabile. La malattia misurabile è definita come un linfonodo o una massa tumorale ≥ 1,5 cm in almeno una dimensione mediante TC o la porzione CT della PET/CT.
• Documentazione dello stato del CD20+.
• Tutti i partecipanti devono avere un'indicazione per la terapia come: sintomi attribuibili al linfoma, funzionalità degli organi terminali minacciata o citopenia secondaria al linfoma.
• Tutti i partecipanti devono avere almeno 18 anni.
• Tutti i partecipanti devono avere un Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0-2.
• Tutti i partecipanti devono essere in grado di ingoiare pillole intere.
• Tutti i partecipanti devono avere la capacità e la volontà di rispettare i requisiti del protocollo di studio.
• Tutte le partecipanti di sesso femminile che non hanno potenziale riproduttivo (ovvero, in post-menopausa per storia - senza mestruazioni per ≥ 1 anno; O storia di isterectomia; O storia di legatura delle tube bilaterale; O storia di ovariectomia bilaterale).
• Tutte le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'ingresso nello studio.
• Tutti i partecipanti maschi e femmine con potenziale riproduttivo che accettano di utilizzare sia un metodo contraccettivo altamente efficace (ad esempio, impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini [IUD], astinenza completa o partner sterilizzato) sia un metodo di barriera ( preservativi, anello vaginale, spugna, ecc.) durante il periodo della terapia. Le partecipanti di sesso femminile con potenziale riproduttivo che non sono chirurgicamente sterili devono praticare un adeguato controllo delle nascite per un minimo di 30 giorni dopo l'ultima dose di zanubrutinib o 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab, a seconda di quale periodo sia più lungo. I partecipanti di sesso maschile sono idonei se sono astinenti, vasectomizzati o se accettano l'uso di contraccettivi di barriera in combinazione con altri metodi sopra descritti durante il periodo di trattamento in studio e per ≥ 30 giorni dopo l'ultima dose di zanubrutinib, o 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
• Tutti i partecipanti devono avere una funzione organica adeguata.

Criteri di esclusione:

• Terapia precedente per linfoma inclusa chemioterapia o immunoterapia. Il partecipante potrebbe aver ricevuto corticosteroidi ma dovrebbe interromperli 5 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• Precedente esposizione a un inibitore della BTK.
• Nota precedente ipersensibilità significativa al rituximab (escluse le reazioni all'infusione).
• Anamnesi pregressa di neoplasie maligne, a meno che il paziente non sia libero da malattia da ≥ 2 anni. Le eccezioni includono il carcinoma basocellulare o il carcinoma a cellule squamose della pelle; carcinoma in situ della cervice; carcinoma in situ della mammella, cancro della prostata localizzato o cancro superficiale della vescica sottoposto a terapia curativa.
• I partecipanti con evidenza di trasformazione di grandi cellule B o altra istologia aggressiva (come cellule di grandi dimensioni osservate sulla biopsia o elevata avidità PET in un singolo nodo osservata sulla scansione PET) non sono idonei.
• Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) da parte del linfoma.
• Disturbi emorragici noti (ad esempio, malattia di von Willebrand o emofilia).
• Uso concomitante di warfarin o altri antagonisti della vitamina K.
• Richiede un trattamento continuo con un inibitore o induttore del CYP3A moderato o forte.
• Infezione batterica, virale, fungina, micobatterica o di altro tipo attiva nota (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) o qualsiasi episodio importante di infezione che richiede trattamento con antibiotici e.v. o ricovero ospedaliero (correlato al completamento del ciclo di antibiotici) entro 4 settimane prima della inizio del ciclo 1.
• Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).

• Epatite virale:

  1. I partecipanti con epatite B attiva definita dalla positività dell'antigene di superficie dell'epatite B o dalla positività dell'anticorpo centrale in presenza di viremia del DNA dell'epatite B nel siero rilevabile non sono idonei per questo studio.
  2. I partecipanti con un anticorpo core dell'epatite B positivo ma con DNA dell'epatite B negativo possono essere presi in considerazione per la partecipazione, ma devono accettare di ricevere un'appropriata terapia antivirale per l'epatite B durante il trattamento con rituximab e far monitorare il DNA dell'epatite B con PCR in tempo reale dal medico curante. Questi pazienti devono essere indirizzati a un epatologo o un gastroenterologo per un monitoraggio e una gestione adeguati.
  3. Epatite C: pazienti con sierologia positiva per l'epatite C a meno che l'HCV RNA non sia confermato negativo mediante PCR.
• Vaccinazione con un vaccino vivo ≤ 28 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• I partecipanti non dovrebbero avere una storia di convulsioni incontrollate.
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa attualmente attiva, come aritmia incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association; o una storia di infarto miocardico, angina instabile o sindrome coronarica acuta nei 6 mesi precedenti l'arruolamento nello studio.
• Ipertensione non controllata come indicata da un minimo di 2 misurazioni consecutive della pressione arteriosa che mostrano pressione arteriosa sistolica > 170 mmHg e pressione arteriosa diastolica > 105 mmHg allo screening.
• I partecipanti non devono avere un ictus o un'emorragia intracranica negli ultimi 6 mesi.
• I partecipanti potrebbero non aver subito un intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni dall'iscrizione o un intervento chirurgico minore entro 7 giorni dall'iscrizione. Esempi di interventi chirurgici minori comprendono la chirurgia dentale, l'inserimento di un dispositivo di accesso venoso, la biopsia cutanea o l'aspirazione di un'articolazione. La decisione se un intervento chirurgico sia maggiore o minore può essere presa a discrezione del medico curante.
• Qualsiasi malattia pericolosa per la vita, condizione medica o disfunzione del sistema d'organo che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o mettere a rischio eccessivo i risultati dello studio.