Eine offene Phase-II-Studie zur Olutasidenib-Erhaltungstherapie nach der Transplantation bei Patienten mit IDH1-mutierten myeloischen Malignomen

Einschlusskriterien:

1. Diagnose von AML, MDS, MPN, CMML gemäß der Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation (WHO), die sich einer ersten oder zweiten alloSCT mit hämatopoetischen Stammzellen aus peripherem Blut oder Knochenmark unterzogen haben, unabhängig von Spendertyp/-übereinstimmung, Konditionierungsschema oder GVHD-Prophylaxe und liegt mindestens 30 Tage nach der Stammzelltransplantation bis zum 120. Tag.
2. Nachweis des Vorhandenseins einer IDH1-Mutation durch das Next-Generation-Sequencing-Panel bei der ursprünglichen Diagnose.
3. Nachweis einer Transplantation durch absolute Neutrophilenzahl (ANC) >/= 1,0x 109/L ohne tägliche Anwendung von myeloischem Wachstumsfaktor (G-CSF) für mindestens 7 Tage; und Thrombozytenzahl >/= 30 x 109/l ohne Thrombozytentransfusion innerhalb einer Woche.
4. Patient in morphologischer Remission mit Knochenmarksexplosion von <5 % am Tag +30. Enthält MRD positiv oder negativ.
5. Alter 18 bis 75 Jahre.
6. ECOG-Leistungsstatus von 0, 1, 2. Oder KPS über 70.

7. Kreatinin-Clearance größer oder gleich 40 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Gleichung.

   Männer (ml/min): (Alter 140) *IBW (kg) / 72*(Serumkreatinin (mg/dl)) Frauen (ml/min): 0,85*(Alter 140) *IBW (kg) / 72 *(Serumkreatinin (mg/dl)).

8. Serumbilirubin </= 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, bei denen das Gesamtbilirubin </= 3,0 mg/dl betragen muss. Aspartattransaminase (AST) oder Alanintransaminase (ALT) </= 2,5 x ULN. Alkalische Phosphatase </=2,5 x ULN.
9. Keine aktive Blutung.
10. Keine klinischen Hinweise auf eine lebensbedrohliche Infektion.
11. Kann den Untersuchungscharakter, die potenziellen Risiken und Vorteile der Studie verstehen und eine gültige Einverständniserklärung abgeben.
12. Negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest für Frauen mit Fortpflanzungspotenzial beim Screening.

13. Weibliche Teilnehmer im nicht gebärfähigen Alter müssen mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:

    1. Postmenopausal (keine Menstruation in mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten).
    2. Vorgeschichte einer Hysterektomie oder einer bilateralen Salpingo-Oophorektomie.
    3. Eierstockversagen (follikelstimulierendes Hormon und Estradiolin in den Wechseljahren, die eine Ganzbecken-Strahlentherapie erhalten haben).
    4. Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder eines anderen chirurgischen Sterilisationsverfahrens
14. Probanden im gebärfähigen Alter, die sexuell aktiv sind und bei denen das Risiko einer Schwangerschaft besteht, müssen der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode für die Dauer der aktiven Behandlung und mindestens 3 Monate nach Abschluss der Studientherapie zustimmen. Siehe Anhang B.

Zugelassene Verhütungsmethoden sind folgende: Hormonelle Empfängnisverhütung (z. B. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Proband/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Verhütungsmittel und Kondome plus Spermizid. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer des Versuchs und der Drogenauswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben. Periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode sind jedoch keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Siehe Anhang B.

Männer, die in diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Olutasidenib-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Verwendung eines der folgenden Mittel nach der Transplantation und vor Beginn der Studientherapie. Antileukämische Mittel, die als Erhaltungstherapie nach der Transplantation verabreicht werden (z. B. subkutanes oder orales 5-Azacitidin oder FL-T3-Inhibitoren zur Erhaltung)
2. Gesamtgrad II-IV aGVHD. Bei vollständiger Auflösung der aGVHD-bedingten Symptome mit Grad 1 oder 0 wäre es jedoch angebracht, sich zu diesem Zeitpunkt einzuschreiben. Patienten können möglicherweise zur Aufnahme in die Studie in Frage kommen, wenn sie Prednison in einer Tagesdosis von 0,5 mg/kg oder weniger, Tacrolimus, Sirolimus und/oder Ruxolitinib einnehmen.
3. cGVHD, mittelschwer oder schwerwiegend nach NIH-Kriterien.
4. Aktive unkontrollierte systemische Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektion. Patienten, die antimikrobielle Mittel einschließlich Antibiotika sowie antivirale und antimykotische Therapien erhalten, sind jedoch zugelassen, wenn die Infektion unter Kontrolle ist und der Patient hämodynamisch stabil ist.

5. Bekannte aktive Virusinfektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV).

   • Patienten mit einer bekannten aktiven Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) werden aufgrund möglicher Auswirkungen auf die Immunfunktion und/oder Arzneimittelwechselwirkungen ausgeschlossen. Wenn jedoch ein Patient eine HBV-Vorgeschichte mit einer nicht nachweisbaren HBV-Belastung durch Polymerasekettenreaktion (PCR) hat, keine leberbedingten Komplikationen aufweist und eine definitive HBV-Therapie erhält, die in dieser Studie nicht kontraindiziert ist, dann wäre er für die Studie geeignet.
   • Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion werden aufgrund möglicher Auswirkungen auf die Immunfunktion und/oder Arzneimittelwechselwirkungen ausgeschlossen. Wenn jedoch ein Patient mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte eine endgültige Therapie erhalten hat (und jetzt eine negative HCV-Viruslast aufweist) oder wenn bei einem Patienten ein reaktiver HCV-Antikörpertest vorliegt, die Viruslast jedoch mittels PCR nicht nachweisbar ist, wäre er berechtigt.
   • Patienten mit bekannter aktiver HIV-Infektion werden aufgrund von Bedenken hinsichtlich der Arzneimittelwechselwirkung mit Venetoclax und einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HART) ausgeschlossen.