Eine Studie zu Botensilimab und Balstilimab bei Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Proband oder gesetzlicher Vertreter ist bereit und in der Lage, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu erteilen.
• Histologisch oder zytologisch bestätigter Darmkrebs.
• ≥ 18 Jahre am Tag der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.
• Einwilligung zur Verwendung von Archivgewebe und Blutentnahmen für Forschungszwecke.
• Allgemeinzustand ECOG 0 oder 1.
• Bekannter non-MSI-H/pMMR-Status durch IHC, PCR oder NGS-Testing. Eine MSKCC-Bestätigung des non-MSI-H/pMMR-Status ist vor Studieneinschluss und -behandlung nicht zwingend erforderlich. Für Patienten mit externer Testung kann die Untersuchung bei MSKCC wiederholt werden, falls ausreichend Gewebe verfügbar ist, was die anfängliche Eignung nicht beeinflusst.
• Einwilligung zur Durchführung von MSK IMPACT oder NGS, falls nicht bereits erfolgt

• Krankheitsspezifische Kriterien:

  1. Kohorten 1a und 2a: Vollständige chirurgische Resektion (R0) bei Stadium-III-Kolonkarzinom, gefolgt von adjuvanter Chemotherapie mit FOLFOX oder CAPEOX.
  2. Kohorten 1b und 2b: Vollständige chirurgische Resektion (R0) von Lebermetastasen (Ablation oder stereotaktische Körperstrahlentherapie [SBRT], jedoch nicht Y-90, sind erlaubt) und abgeschlossene standardmäßige perioperative Chemotherapie. Perioperative Chemotherapie nicht erforderlich, wenn bereits eine Oxaliplatin-basierte Therapie erhalten wurde. Frühere Floxuridin-Gabe über Hepatic Arterial Infusion Pump ist erlaubt. Abgeschlossene definitive Behandlung des Primärtumors einschließlich (R0)-Resektion oder totale neoadjuvante Therapie bei Rektumkarzinom mit vollständigem klinischem und radiologischem Ansprechen.
• Positives ctDNA nach Abschluss der angemessenen Standardtherapie. Hinweis: Bei negativem ctDNA-Ergebnis kann ctDNA innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Standardtherapie erneut getestet werden.
• Patienten müssen die Einwilligungserklärung innerhalb von 4 Wochen nach dem positiven ctDNA-Ergebnis unterzeichnen. Die 4 Wochen werden ab dem Datum des ctDNA-Ergebnisses gerechnet, nicht ab dem Entnahmedatum.

Ausreichende Organfunktion, definiert als:

1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mm³.
2. Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm³.
3. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL
4. Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 60 mL/min.
5. AST und ALT ≤ 2,5 × ULN

6. Bilirubin ≤ 1,5 × ULN oder direktes Bilirubin ≤ ULN

   • Probanden mit Kinderwunschpotenzial (oder mit Partnern mit Kinderwunschpotenzial) müssen während der Studiendauer ab dem Screening-Besuch bis mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Geeignete Methoden der Empfängnisverhütung sind Enthaltsamkeit, orale Kontrazeptiva, implantierbare hormonelle Kontrazeptiva oder die Doppelbarrieremethode (Diaphragma plus Kondom).

Ausschlusskriterien:

• Vorliegen von metastasierender oder rezidivierender Erkrankung.
• Bekannte aktivierende Mutation der DNA-Polymerase epsilon (POLE) oder DNA-Polymerase delta (POLD).
• R1-Resektion (mikroskopischer Tumorbefall am Resektionsrand) oder R2-Resektion (makroskopischer Tumorbefall am Resektionsrand).
• Derzeitige Teilnahme und Erhalt einer Studientherapie oder Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat und Erhalt einer Studientherapie oder Verwendung eines Prüfgeräts innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Behandlungsdosis.

• Diagnose einer Immunschwäche oder Erhalt einer systemischen Steroidtherapie oder einer anderen Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

  1. Patienten, die akute, niedrig dosierte systemische Immunsuppressiva erhalten haben (z.B. Dexamethason-haltiges Antiemetikum oder Steroide als CT-Scan-Kontrastmittel-Vorbehandlung), können eingeschlossen werden.
  2. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden (z.B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt.
• Überempfindlichkeit gegen Botensilimab oder Balstilimab oder einen seiner Hilfsstoffe.

• Chemotherapie, gezielte Small-Molecule-Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 oder noch nicht genesen (d.h. ≤ Grad 1 oder Ausgangswert) von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs

  a. Hinweis: Wenn der Proband einen größeren chirurgischen Eingriff erhalten hat, muss er sich ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben, bevor die Therapie beginnt.

• Anamnese von oder jeglicher Hinweis auf aktive, nicht-infektiöse Pneumonitis.
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Derzeitiger Hinweis auf einen Zustand, eine Therapie oder einen Laborbefund, der die Studienergebnisse verfälschen könnte, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Studiendauer beeinträchtigen könnte oder nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegt.
• Bekannte psychiatrische Erkrankungen oder Substanzmissbrauch, die die Zusammenarbeit mit den Studienanforderungen beeinträchtigen würden.
• Schwanger oder stillend oder Planung einer Schwangerschaft oder Zeugung von Kindern innerhalb der voraussichtlichen Studiendauer, beginnend mit dem Pre-Screening- oder Screening-Besuch bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Frühere Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-CTLA-4-Wirkstoff.

• Aktive Autoimmunerkrankung oder Anamnese einer Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Studienbehandlung eine systemische Behandlung erforderte (d.h. mit krankheitsmodifizierenden Mitteln oder immunsuppressiven Medikamenten). Folgende Ausnahmen gelten:

  1. Probanden mit Vitiligo oder Alopezie
  2. Probanden mit Hypothyreose (z.B. nach Hashimoto-Syndrom), die stabil unter Hormonersatztherapie sind, oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert
• Bekannte aktive TB (Mycobacterium tuberculosis).
• Unkontrollierte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Patienten unter stabiler hochaktiver antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast und normalen CD4-Zahlen für mindestens 6 Monate vor Studieneinschluss sind eligible. Serologisches HIV-Screening ist nicht erforderlich
• Bekannt positiv für Hepatitis-B-Virus (HBV)-Oberflächenantigen oder ein anderer positiver Test für HBV, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist. Patienten, die eine anti-HBV-Therapie erhalten oder erhalten haben und vor Studieneinschluss nicht nachweisbare HBV-DNA aufweisen, sind eligible. Serologisches HBV-Screening ist nicht erforderlich.
• Bekannte aktive Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, bestimmt durch positive Serologie und bestätigt durch Polymerasekettenreaktion (PCR). Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhalten oder erhalten haben, sind eligible, sofern sie seit mindestens 6 Monaten vor Studieneinschluss virusfrei per PCR sind. Serologisches HCV-Screening ist nicht erforderlich.
• Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie