Estudio piloto abierto de eficacia, tolerabilidad y seguridad de tolvaptán en la enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ADPKD) (TEMPO 2:4)

Experimental: Tolvaptán 45/15 mg/día por vía oral hasta por 4 años

Los participantes recibieron 45 mg de tolvaptán por vía oral por la mañana y 15 mg por vía oral 8 horas después durante un máximo de 4 años.

Droga: Tolvaptán

Se tituló a los participantes a la dosis dividida de 45/15 o 60/30 mg de tolvaptán durante un período de titulación de 2 meses. Recibieron la dosis titulada durante 34 meses durante el Período de dosis fija. Después de un período planificado sin tratamiento, los participantes tenían la opción de ingresar a un Período de extensión por 12 meses adicionales. El tolvaptán se suministró en comprimidos.

Otros nombres:

• OPC-41061

Experimental: Tolvaptán 60/30 mg/día por vía oral hasta 4 años

Los participantes recibieron 60 mg de tolvaptán por vía oral por la mañana y 30 mg por vía oral 8 horas después durante un máximo de 4 años.

Droga: Tolvaptán

Se tituló a los participantes a la dosis dividida de 45/15 o 60/30 mg de tolvaptán durante un período de titulación de 2 meses. Recibieron la dosis titulada durante 34 meses durante el Período de dosis fija. Después de un período planificado sin tratamiento, los participantes tenían la opción de ingresar a un Período de extensión por 12 meses adicionales. El tolvaptán se suministró en comprimidos.

Otros nombres:

• OPC-41061

Las evaluaciones de seguridad basadas en los signos vitales, el electrocardiograma (ECG), las pruebas de laboratorio clínico y los exámenes físicos se informan como eventos adversos (AA) a discreción del médico del estudio.

Un AA se definió como cualquier problema médico nuevo, o la exacerbación de un problema existente, experimentado por un participante mientras estaba inscrito en un estudio, ya sea que el médico del estudio lo considerara relacionado con el fármaco o no. Un EA emergente del tratamiento (TEAE) se definió como un EA que comenzó después del inicio del tratamiento con el fármaco del estudio; o si el evento fue continuo desde el inicio y fue grave, relacionado con el fármaco del estudio o resultó en la muerte, la interrupción.

Cambio medio desde el inicio en la osmolalidad mínima de la orina en estado estacionario antes de la primera dosis diaria.

La osmolalidad puntual de la orina en el valle se determinó para las muestras de orina recolectadas inmediatamente antes de la dosificación de la mañana para el día 1 (línea de base), los meses 2, 6, 12, 24, 36 para todos los participantes. La muestra se tomó después de la primera evacuación de la mañana y se proporcionó como una muestra de captura limpia a mitad de camino. Durante el período de titulación (semanas 1, 2, 3 y 4) y en el mes 6, se recolectaron muestras adicionales del día anterior inmediatamente anterior a la segunda dosis diaria y al acostarse. Estas muestras permitieron la derivación de un nadir promedio de las concentraciones de osmolalidad de la orina puntual en cada nivel de dosis y en estado estacionario durante la administración prolongada de tolvaptán. En la visita del Mes 36, a los participantes se les entregó un recipiente de orina y trajeron la muestra en el Día de Extensión 1. Todos los participantes estaban en ayunas.

Cambio medio desde el inicio en la osmolalidad mínima de la orina en estado estacionario antes de la segunda dosis diaria.

Osmolalidad de la orina en estado estacionario (después de al menos 4 días de dosificación) incluido el "mínimo absoluto" antes de la segunda dosis diaria.

Las muestras para esta evaluación se tomaron con la mayor coincidencia posible con la muestra de sangre PK. Durante las Semanas 1, 2, 3 y 4 del Período de Titulación y en el Mes 6, se recolectaron muestras adicionales para el día anterior inmediatamente anterior a la segunda dosis diaria. Estas muestras permitieron la derivación de un nadir promedio de las concentraciones de osmolalidad de la orina puntual en cada nivel de dosis y en estado estacionario durante la administración prolongada de tolvaptán.

Cambio medio desde el inicio en la osmolalidad urinaria mínima en estado estacionario antes de acostarse.

Osmolalidad urinaria en estado estacionario (después de al menos 4 días de dosificación) incluido el "promedio de valles" (la osmolalidad urinaria media antes de acostarse).

Las muestras para esta evaluación debían tomarse tan cerca de la muestra de sangre FC como fuera posible. Durante las Semanas 1, 2, 3 y 4 del Período de Titulación y en el Mes 6, se recolectaron muestras adicionales del día anterior a la hora de acostarse. Estas muestras permitieron la derivación de un nadir promedio de las concentraciones de osmolalidad de la orina puntual en cada nivel de dosis y en estado estacionario durante la administración prolongada de tolvaptán.

Cambio porcentual desde el inicio en el volumen renal.

El volumen total del riñón (TKV) se evaluó mediante el evaluador central de imágenes por resonancia magnética (IRM).

Cambio desde el valor inicial previo a la dosis en la función renal estimada por la tasa de filtración glomerular (TFG).

La TFG se estimó utilizando la fórmula de creatinina sérica recíproca. La fórmula no se ajusta al peso corporal ni a la altura, pero esto se puede hacer para normalizar el área de superficie corporal. La fórmula para la creatinina sérica recíproca es: 1/Pcr. (Pcr = concentración de creatinina sérica [mg/dL]). Las básculas clínicas se calibraron al menos una vez al año.

Cambio medio desde el inicio en la osmolalidad mínima de la orina en estado estacionario antes de la primera dosis diaria - Extensión.

La osmolalidad puntual de la orina en el punto mínimo se determinó para las muestras de orina recolectadas inmediatamente antes de la dosificación de la mañana para el día 1 (línea de base), los meses 2, 6, 12, 24, 36, el día de extensión 1 y el mes de extensión 12 para todos los participantes. La muestra se tomó después de la primera evacuación de la mañana y se proporcionó como una muestra de captura limpia a mitad de camino. Durante el período de titulación (semanas 1, 2, 3 y 4) y en el mes 6, se recolectaron muestras adicionales del día anterior inmediatamente anterior a la segunda dosis diaria y al acostarse. Estas muestras permitieron la derivación de un nadir promedio de las concentraciones de osmolalidad de la orina puntual en cada nivel de dosis y en estado estacionario durante la administración prolongada de tolvaptán. En la visita del Mes 36, a los participantes se les entregó un recipiente de orina y trajeron la muestra en el Día de Extensión 1. Todos los participantes estaban en ayunas.

Cambio medio desde el inicio en la osmolalidad urinaria mínima en estado estacionario antes de la segunda dosis diaria: extensión.

Osmolalidad de la orina en estado estacionario (después de al menos 4 días de dosificación) incluido el "mínimo absoluto" antes de la segunda dosis diaria.

Las muestras para esta evaluación se tomaron con la mayor coincidencia posible con la muestra de sangre PK. Durante las Semanas 1, 2, 3 y 4 del Período de Titulación y en el Mes 6, se recolectaron muestras adicionales para el día anterior inmediatamente anterior a la segunda dosis diaria. Estas muestras permitieron la derivación de un nadir promedio de las concentraciones de osmolalidad de la orina puntual en cada nivel de dosis y en estado estacionario durante la administración prolongada de tolvaptán.

Cambio medio desde el inicio en la osmolalidad urinaria mínima en estado estacionario antes de la hora de acostarse - Extensión.

Osmolalidad urinaria en estado estacionario (después de al menos 4 días de dosificación) incluido el "promedio de valles" (la osmolalidad urinaria media antes de acostarse).

Las muestras para esta evaluación debían tomarse tan cerca de la muestra de sangre FC como fuera posible. Durante las Semanas 1, 2, 3 y 4 del Período de Titulación y en el Mes 6, se recolectaron muestras adicionales del día anterior a la hora de acostarse. Estas muestras permitieron la derivación de un nadir promedio de las concentraciones de osmolalidad de la orina puntual en cada nivel de dosis y en estado estacionario durante la administración prolongada de tolvaptán.

Cambio porcentual desde el inicio en la extensión del volumen renal.

La TKV se evaluó mediante el evaluador central de imágenes por resonancia magnética (IRM).

Cambio desde el valor inicial previo a la dosis en la función renal estimada por extensión de la TFG.

La TFG se estimó utilizando la fórmula de creatinina sérica recíproca. La fórmula no se ajusta al peso corporal ni a la altura, pero esto se puede hacer para normalizar el área de superficie corporal. La fórmula para la creatinina sérica recíproca es: 1/Pcr. (Pcr = concentración de creatinina sérica [mg/dL]). Las básculas clínicas se calibraron al menos una vez al año.

Cambio medio desde el inicio en la presión arterial sistólica (PAS) para la evaluación de la hipertensión.

Los participantes estaban sentados y se registró la PA sistólica y diastólica en reposo para cada evaluación programada. En cada evaluación, los participantes se clasificaron (basándose en mediciones repetidas de la presión arterial como normotensos (PAM < 100 mm Hg y sin tratamiento), normal alto (PAS > 129 y/o PAS > 84 mm Hg sin tratamiento) o hipertensos (PAS > 140 y/o dBP > 90 mm Hg). La presión arterial media (PAM) se derivó de estos valores y no se registraron (PAM = presión diastólica + [1/3 x presión del pulso (es decir, presión sistólica - diastólica)] en mm Hg).

Cambio medio desde el inicio en la presión arterial diastólica (dBP) para la evaluación de la hipertensión.

Los participantes estaban sentados y se registró la PA sistólica y diastólica en reposo para cada evaluación programada. En cada evaluación, los participantes se clasificaron (basándose en mediciones repetidas de la presión arterial como normotensos (PAM < 100 mm Hg y sin tratamiento), normal alto (PAS > 129 y/o PAS > 84 mm Hg sin tratamiento) o hipertensos (PAS > 140 y/o dBP > 90 mm Hg). La presión arterial media (PAM) se derivó de estos valores y no se registraron (PAM = presión diastólica + [1/3 x presión del pulso (es decir, presión sistólica - diastólica)] en mm Hg).

Cambio medio desde el inicio en la presión arterial media (PAM) para la evaluación de la hipertensión.

Los participantes estaban sentados y se registró la PA sistólica y diastólica en reposo para cada evaluación programada. En cada evaluación, los participantes se clasificaron (basándose en mediciones repetidas de la presión arterial como normotensos (PAM < 100 mm Hg y sin tratamiento), normal alto (PAS > 129 y/o PAS > 84 mm Hg sin tratamiento) o hipertensos (PAS > 140 y/o dBP > 90 mm Hg). La presión arterial media (PAM) se derivó de estos valores y no se registraron (PAM = presión diastólica + [1/3 x presión del pulso (es decir, presión sistólica - diastólica)] en mm Hg).

Cambio medio desde el inicio en la sBP para la evaluación de la hipertensión: extensión.

Los participantes estaban sentados y se registró la PA sistólica y diastólica en reposo para cada evaluación programada. En cada evaluación, los participantes se clasificaron (basándose en mediciones repetidas de la presión arterial como normotensos (PAM < 100 mm Hg y sin tratamiento), normal alto (PAS > 129 y/o PAS > 84 mm Hg sin tratamiento) o hipertensos (PAS > 140 y/o dBP > 90 mm Hg). La presión arterial media (PAM) se derivó de estos valores y no se registraron (PAM = presión diastólica + [1/3 x presión del pulso (es decir, presión sistólica - diastólica)] en mm Hg).

Cambio medio desde el inicio en dBP para la evaluación de la hipertensión: extensión.

Los participantes estaban sentados y se registró la PA sistólica y diastólica en reposo para cada evaluación programada. En cada evaluación, los participantes se clasificaron (basándose en mediciones repetidas de la presión arterial como normotensos (PAM < 100 mm Hg y sin tratamiento), normal alto (PAS > 129 y/o PAS > 84 mm Hg sin tratamiento) o hipertensos (PAS > 140 y/o dBP > 90 mm Hg). La presión arterial media (PAM) se derivó de estos valores y no se registraron (PAM = presión diastólica + [1/3 x presión del pulso (es decir, presión sistólica - diastólica)] en mm Hg).

Cambio medio desde el inicio en MAP para evaluación de hipertensión: extensión.

Los participantes estaban sentados y se registró la PA sistólica y diastólica en reposo para cada evaluación programada. En cada evaluación, los participantes se clasificaron (basándose en mediciones repetidas de la presión arterial como normotensos (PAM < 100 mm Hg y sin tratamiento), normal alto (PAS > 129 y/o PAS > 84 mm Hg sin tratamiento) o hipertensos (PAS > 140 y/o dBP > 90 mm Hg). La presión arterial media (PAM) se derivó de estos valores y no se registraron (PAM = presión diastólica + [1/3 x presión del pulso (es decir, presión sistólica - diastólica)] en mm Hg).

Cambio medio desde el inicio en la Escala de dolor renal evaluada por el paciente.

A los participantes se les hizo la pregunta para evaluar el nivel relativo de dolor atribuido a sus riñones. Esta pregunta era: "En una escala de 0 a 10, donde cero representaba ningún dolor y 10 representaba el peor dolor experimentado, ¿cuál fue el peor dolor renal experimentado en los últimos 4 meses?" Si la última evaluación fue hace menos de 4 meses, la pregunta se sustituyó "desde su última visita" por "en los últimos 4 meses". Se utilizó el mismo interrogador designado para esta tarea durante todo el estudio para cada participante.

Cambio medio desde el inicio en la extensión de la escala de dolor renal evaluada por el paciente.

A los participantes se les hizo la pregunta para evaluar el nivel relativo de dolor atribuido a sus riñones. Esta pregunta era: "En una escala de 0 a 10, donde cero representaba ningún dolor y 10 representaba el peor dolor experimentado, ¿cuál fue el peor dolor renal experimentado en los últimos 4 meses?" Si la última evaluación fue hace menos de 4 meses, la pregunta se sustituyó "desde su última visita" por "en los últimos 4 meses". Se utilizó el mismo interrogador designado para esta tarea durante todo el estudio para cada participante.

Cambio medio desde el inicio en la medición de la circunferencia abdominal.

Al participante se le registró una medida de su perímetro abdominal. La medida se tomará con una cinta métrica que se extiende alrededor del abdomen al nivel de las crestas ilíacas lateralmente y el ombligo anteriormente. El examinador también debe palpar cada borde del riñón y del hígado, observando la presencia o agrandamiento. (Por definición, si los riñones son palpables, están agrandados, el borde del hígado puede ser palpable pero no agrandado).

Cambio medio desde el inicio en la medición de la circunferencia abdominal: extensión.

Al participante se le registró una medida de su perímetro abdominal. La medida se tomará con una cinta métrica que se extiende alrededor del abdomen al nivel de las crestas ilíacas lateralmente y el ombligo anteriormente. El examinador también debe palpar cada borde del riñón y del hígado, observando la presencia o agrandamiento. (Por definición, si los riñones son palpables, están agrandados, el borde del hígado puede ser palpable pero no agrandado).