Tolvaptan åpen pilotstudie om effektivitet, tolerabilitet og sikkerhet ved autosomal dominant polycystisk nyresykdom (ADPKD) (TEMPO 2:4)

Eksperimentell: Tolvaptan 45/15 mg/dag oralt i opptil 4 år

Deltakerne fikk tolvaptan 45 mg oralt om morgenen og 15 mg oralt 8 timer senere i opptil 4 år.

Legemiddel: Tolvaptan

Deltakerne ble titrert til enten tolvaptan 45/15 eller 60/30 mg delt dose over en 2-måneders titreringsperiode. De fikk den titrerte dosen i 34 måneder i løpet av fastdoseperioden. Etter en planlagt periode uten behandling, hadde deltakerne muligheten til å gå inn i en forlengelsesperiode i ytterligere 12 måneder. Tolvaptan ble levert som tabletter.

Andre navn:

• OPC-41061

Eksperimentell: Tolvaptan 60/30 mg/dag oralt i opptil 4 år

Deltakerne fikk tolvaptan 60 mg oralt om morgenen og 30 mg oralt 8 timer senere i opptil 4 år.

Legemiddel: Tolvaptan

Deltakerne ble titrert til enten tolvaptan 45/15 eller 60/30 mg delt dose over en 2-måneders titreringsperiode. De fikk den titrerte dosen i 34 måneder i løpet av fastdoseperioden. Etter en planlagt periode uten behandling, hadde deltakerne muligheten til å gå inn i en forlengelsesperiode i ytterligere 12 måneder. Tolvaptan ble levert som tabletter.

Andre navn:

• OPC-41061

Sikkerhetsvurderinger basert på vitale tegn, elektrokardiogram (EKG), kliniske laboratorietester, fysiske undersøkelser er rapportert som uønskede hendelser (AE) etter studielegens skjønn.

En AE ble definert som ethvert nytt medisinsk problem, eller forverring av et eksisterende problem, opplevd av en deltaker mens han ble registrert i en studie, uansett om den ble ansett som medikamentrelatert av studielegen eller ikke. En behandlings-emergent AE (TEAE) ble definert som en AE som startet etter start av studiemedikamentell behandling; eller hvis hendelsen var kontinuerlig fra baseline og var alvorlig, studiemedisinrelatert, eller resulterte i død, seponering.

Gjennomsnittlig endring fra baseline i bunnurinosmolalitet ved stabil tilstand før første daglige dose.

Spot-urinosmolalitet ved bunnen ble bestemt for urinprøver tatt rett før morgendosering for dag 1 (grunnlinje), måned 2, 6, 12, 24, 36 for alle deltakerne. Prøven ble tatt etter den første morgenens tomrom og ble gitt som en midtstrøms, ren fangstprøve. I løpet av titreringsperioden (uke 1, 2, 3 og 4) og ved måned 6 ble det samlet inn ytterligere prøver for den foregående dagen umiddelbart før den andre daglige dosen og ved sengetid. Disse prøvene tillot utledning av et gjennomsnittlig nadir av punkturinosmolalitetskonsentrasjoner ved hvert dosenivå og mens de var i steady state under forlenget tolvaptan-administrasjon. Ved besøket i måned 36 fikk deltakerne en urinbeholder og tok med prøven tilbake på utvidelsesdag 1. Alle deltakerne fastet.

Gjennomsnittlig endring fra baseline i bunnurinosmolalitet ved stabil tilstand før andre daglige dose.

Urinosmolalitet ved steady state (etter minst 4 dagers dosering) inkludert "absolutt bunn" før den andre daglige dosen.

Prøver for denne vurderingen ble tatt så nært sammenfallende med PK-blodprøve som praktisk mulig. I løpet av uke 1, 2, 3 og 4 av titreringsperioden og ved måned 6 ble ytterligere prøver samlet inn for den foregående dagen umiddelbart før den andre daglige dosen. Disse prøvene tillot utledning av et gjennomsnittlig nadir av punkturinosmolalitetskonsentrasjoner ved hvert dosenivå og mens de var i steady state under forlenget tolvaptan-administrasjon.

Gjennomsnittlig endring fra baseline i bunnurinosmolalitet ved stabil tilstand før leggetid.

Urinosmolalitet ved steady state (etter minst 4 dagers dosering) inkludert "gjennomsnitt av bunner" (gjennomsnittlig urinosmolalitet før sengetid).

Prøver for denne vurderingen skulle tas så nært sammenfallende med PK-blodprøve som praktisk mulig. I løpet av uke 1, 2, 3 og 4 av titreringsperioden og ved måned 6 ble det samlet inn ytterligere prøver for den foregående dagen ved sengetid. Disse prøvene tillot utledning av et gjennomsnittlig nadir av punkturinosmolalitetskonsentrasjoner ved hvert dosenivå og mens de var i steady state under forlenget tolvaptan-administrasjon.

Prosentvis endring fra baseline i nyrevolum.

Totalt nyrevolum (TKV) ble vurdert ved hjelp av sentral magnetisk resonansavbildning (MRI).

Endring fra pre-dose baseline i nyrefunksjon estimert ved glomerulær filtrasjonshastighet (GFR).

GFR ble estimert ved bruk av resiprok serumkreatininformel. Formelen justerer ikke for kroppsvekt eller høyde, men dette kan gjøres for å normalisere kroppsoverflaten. Formelen for gjensidig serumkreatinin er: 1/Pcr. (Pcr = serumkreatininkonsentrasjon [mg/dL]). Klinikkens vekter ble kalibrert minst årlig.

Gjennomsnittlig endring fra baseline i bunnurinosmolalitet ved stabil tilstand før første daglige dose-forlengelse.

Punkturinosmolalitet ved bunnen ble bestemt for urinprøver tatt rett før morgendosering for dag 1 (grunnlinje), måned 2, 6, 12, 24, 36, utvidelsesdag 1 og utvidelsesmåned 12 for alle deltakerne. Prøven ble tatt etter den første morgenens tomrom og ble gitt som en midtstrøms, ren fangstprøve. I løpet av titreringsperioden (uke 1, 2, 3 og 4) og ved måned 6 ble det samlet inn ytterligere prøver for den foregående dagen umiddelbart før den andre daglige dosen og ved sengetid. Disse prøvene tillot utledning av et gjennomsnittlig nadir av punkturinosmolalitetskonsentrasjoner ved hvert dosenivå og mens de var i steady state under forlenget tolvaptan-administrasjon. Ved besøket i måned 36 fikk deltakerne en urinbeholder og tok med prøven tilbake på utvidelsesdag 1. Alle deltakerne fastet.

Gjennomsnittlig endring fra baseline i bunnurinosmolalitet ved stabil tilstand før andre daglige doseforlengelse.

Urinosmolalitet ved steady state (etter minst 4 dagers dosering) inkludert "absolutt bunn" før den andre daglige dosen.

Prøver for denne vurderingen ble tatt så nært sammenfallende med PK-blodprøve som praktisk mulig. I løpet av uke 1, 2, 3 og 4 av titreringsperioden og ved måned 6 ble ytterligere prøver samlet inn for den foregående dagen umiddelbart før den andre daglige dosen. Disse prøvene tillot utledning av et gjennomsnittlig nadir av punkturinosmolalitetskonsentrasjoner ved hvert dosenivå og mens de var i steady state under forlenget tolvaptan-administrasjon.

Gjennomsnittlig endring fra baseline i bunnurinosmolalitet ved stabil tilstand før sengetid-forlengelse.

Urinosmolalitet ved steady state (etter minst 4 dagers dosering) inkludert "gjennomsnitt av bunner" (gjennomsnittlig urinosmolalitet før sengetid).

Prøver for denne vurderingen skulle tas så nært sammenfallende med PK-blodprøve som praktisk mulig. I løpet av uke 1, 2, 3 og 4 av titreringsperioden og ved måned 6 ble det samlet inn ytterligere prøver for den foregående dagen ved sengetid. Disse prøvene tillot utledning av et gjennomsnittlig nadir av punkturinosmolalitetskonsentrasjoner ved hvert dosenivå og mens de var i steady state under forlenget tolvaptan-administrasjon.

Prosentvis endring fra baseline i nyrevolumforlengelse.

TKV ble vurdert av sentral magnetisk resonans imaging (MRI) rater.

Endring fra pre-dose baseline i nyrefunksjon estimert ved GFR-forlengelse.

GFR ble estimert ved bruk av resiprok serumkreatininformel. Formelen justerer ikke for kroppsvekt eller høyde, men dette kan gjøres for å normalisere kroppsoverflaten. Formelen for gjensidig serumkreatinin er: 1/Pcr. (Pcr = serumkreatininkonsentrasjon [mg/dL]). Klinikkens vekter ble kalibrert minst årlig.

Gjennomsnittlig endring fra baseline i systolisk blodtrykk (sBP) for hypertensjonsvurdering.

Deltakerne ble sittende og hvilende systolisk og diastolisk BP for hver planlagte vurdering ble registrert. Ved hver vurdering ble deltakerne kategorisert (basert på gjentatte blodtrykksmålinger som normotensive (MAP < 100 mm Hg og utenfor terapi), høy normal (sBP > 129 og eller dBP > 84 mm Hg utenfor behandling) eller hypertensive (sBP > 140 og/eller dBP > 90 mm Hg). Det gjennomsnittlige arterielle trykket (MAP) ble utledet fra disse verdiene og ble ikke registrert (MAP = diastolisk trykk + [1/3 x pulstrykk (dvs. systolisk - diastolisk trykk)] i mm Hg).

Gjennomsnittlig endring fra baseline i diastolisk blodtrykk (dBP) for hypertensjonsvurdering.

Deltakerne ble sittende og hvilende systolisk og diastolisk BP for hver planlagte vurdering ble registrert. Ved hver vurdering ble deltakerne kategorisert (basert på gjentatte blodtrykksmålinger som normotensive (MAP < 100 mm Hg og utenfor terapi), høy normal (sBP > 129 og eller dBP > 84 mm Hg utenfor behandling) eller hypertensive (sBP > 140 og/eller dBP > 90 mm Hg). Det gjennomsnittlige arterielle trykket (MAP) ble utledet fra disse verdiene og ble ikke registrert (MAP = diastolisk trykk + [1/3 x pulstrykk (dvs. systolisk - diastolisk trykk)] i mm Hg).

Gjennomsnittlig endring fra baseline i gjennomsnittlig arterielt trykk (MAP) for hypertensjonsvurdering.

Deltakerne ble sittende og hvilende systolisk og diastolisk BP for hver planlagte vurdering ble registrert. Ved hver vurdering ble deltakerne kategorisert (basert på gjentatte blodtrykksmålinger som normotensive (MAP < 100 mm Hg og utenfor terapi), høy normal (sBP > 129 og eller dBP > 84 mm Hg utenfor behandling) eller hypertensive (sBP > 140 og/eller dBP > 90 mm Hg). Det gjennomsnittlige arterielle trykket (MAP) ble utledet fra disse verdiene og ble ikke registrert (MAP = diastolisk trykk + [1/3 x pulstrykk (dvs. systolisk - diastolisk trykk)] i mm Hg).

Gjennomsnittlig endring fra baseline i sBP for hypertensjonsvurdering - utvidelse.

Deltakerne ble sittende og hvilende systolisk og diastolisk BP for hver planlagte vurdering ble registrert. Ved hver vurdering ble deltakerne kategorisert (basert på gjentatte blodtrykksmålinger som normotensive (MAP < 100 mm Hg og utenfor terapi), høy normal (sBP > 129 og eller dBP > 84 mm Hg utenfor behandling) eller hypertensive (sBP > 140 og/eller dBP > 90 mm Hg). Det gjennomsnittlige arterielle trykket (MAP) ble utledet fra disse verdiene og ble ikke registrert (MAP = diastolisk trykk + [1/3 x pulstrykk (dvs. systolisk - diastolisk trykk)] i mm Hg).

Gjennomsnittlig endring fra baseline i dBP for hypertensjonsvurdering - utvidelse.

Deltakerne ble sittende og hvilende systolisk og diastolisk BP for hver planlagte vurdering ble registrert. Ved hver vurdering ble deltakerne kategorisert (basert på gjentatte blodtrykksmålinger som normotensive (MAP < 100 mm Hg og utenfor terapi), høy normal (sBP > 129 og eller dBP > 84 mm Hg utenfor behandling) eller hypertensive (sBP > 140 og/eller dBP > 90 mm Hg). Det gjennomsnittlige arterielle trykket (MAP) ble utledet fra disse verdiene og ble ikke registrert (MAP = diastolisk trykk + [1/3 x pulstrykk (dvs. systolisk - diastolisk trykk)] i mm Hg).

Gjennomsnittlig endring fra baseline i MAP for Hypertension Assessment- Extension.

Deltakerne ble sittende og hvilende systolisk og diastolisk BP for hver planlagte vurdering ble registrert. Ved hver vurdering ble deltakerne kategorisert (basert på gjentatte blodtrykksmålinger som normotensive (MAP < 100 mm Hg og utenfor terapi), høy normal (sBP > 129 og eller dBP > 84 mm Hg utenfor behandling) eller hypertensive (sBP > 140 og/eller dBP > 90 mm Hg). Det gjennomsnittlige arterielle trykket (MAP) ble utledet fra disse verdiene og ble ikke registrert (MAP = diastolisk trykk + [1/3 x pulstrykk (dvs. systolisk - diastolisk trykk)] i mm Hg).

Gjennomsnittlig endring fra baseline i pasientvurdert nyresmerteskala.

Deltakerne ble stilt spørsmålet for å vurdere det relative nivået av smerte knyttet til nyrene deres. Dette spørsmålet var: "På en skala fra 0 til 10, hvor null representerte ingen smerte i det hele tatt og 10 representerte den verste smerten som noen gang er opplevd, hva var den verste nyresmerten de siste 4 månedene?" Hvis den siste vurderingen var mindre enn 4 måneder før, ble spørsmålet erstattet "siden ditt siste besøk" med "i de siste 4 månedene". Den samme avhøreren utpekt til denne oppgaven ble brukt gjennom hele studien for hver deltaker.

Gjennomsnittlig endring fra baseline i pasientvurdert nyresmerteskala - utvidelse.

Deltakerne ble stilt spørsmålet for å vurdere det relative nivået av smerte knyttet til nyrene deres. Dette spørsmålet var: "På en skala fra 0 til 10, hvor null representerte ingen smerte i det hele tatt og 10 representerte den verste smerten som noen gang er opplevd, hva var den verste nyresmerten de siste 4 månedene?" Hvis den siste vurderingen var mindre enn 4 måneder før, ble spørsmålet erstattet "siden ditt siste besøk" med "i de siste 4 månedene". Den samme avhøreren utpekt til denne oppgaven ble brukt gjennom hele studien for hver deltaker.

Gjennomsnittlig endring fra baseline i måling av abdominal omkrets.

Deltakeren fikk registrert en måling av mageomkretsen. Målingen vil bli tatt med et målebånd som strekker seg rundt buken i nivå med hoftekammene lateralt og navlen anteriort. Undersøkeren bør også palpere for hver nyre- og leverkant, og notere tilstedeværelse eller forstørrelse. (Pr. definisjon hvis nyrene er følbare er de forstørret, leverkanten kan være følbar, men ikke forstørret).

Gjennomsnittlig endring fra baseline i måling av abdominal omkrets - forlengelse.

Deltakeren fikk registrert en måling av mageomkretsen. Målingen vil bli tatt med et målebånd som strekker seg rundt buken i nivå med hoftekammene lateralt og navlen anteriort. Undersøkeren bør også palpere for hver nyre- og leverkant, og notere tilstedeværelse eller forstørrelse. (Pr. definisjon hvis nyrene er følbare er de forstørret, leverkanten kan være følbar, men ikke forstørret).