Ensayo de duvelisib en combinación con romidepsina o bortezomib en linfomas de células T en recaída/refractarios

Criterios de inclusión:

• Linfomas de células T confirmados patológicamente en la institución de inscripción, incluido el LCCT en estadio ≥ Ib, que ha recaído o progresado después de al menos una terapia sistémica.
• Edad ≥ 18
• El tratamiento anticanceroso sistémico anterior debe haberse interrumpido al menos 3 semanas antes del tratamiento. Para la fase de expansión de la dosis, en sujetos en progreso, se puede permitir un lavado de 2 semanas después de discutirlo con el investigador principal de MSK.

• La radiación y/o la cirugía previas deben haberse interrumpido o completado al menos 2 semanas antes del tratamiento en este estudio y los efectos adversos deben haberse resuelto a Grado 1 o al valor inicial. Los ganglios linfáticos u otras biopsias de diagnóstico dentro de las 2 semanas no se consideran excluyentes.

  ° Los pacientes que han recibido RT localizada como parte de su terapia previa inmediata pueden inscribirse con un período de lavado más corto después de discutirlo con el investigador principal de MSK.

• ECOG ≤ 2

• Cumplir con los siguientes criterios de laboratorio sin uso de factor de crecimiento o transfusiones de plaquetas durante 1 semana:

  i) Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 K/mcl, ii) Recuento de plaquetas ≥ 80 K/μl (en las cohortes de expansión, si la trombocitopenia se debe a afectación de la médula ósea, el recuento de plaquetas debe ser ≥ 50 K/μL), iii) Pacientes inscritos en la fase de escalada de dosis que no están incluidos en las cohortes de expansión deben haber calculado un aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault. Los pacientes inscritos en la fase de expansión de dosis deben tener un aclaramiento de creatinina calculado ≥ 40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault.

iv) Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad (ULN) o ≤ 3 x ULN si se documenta compromiso hepático con linfoma, o ≤ 5 x ULN si hay antecedentes de síndrome de Gilbert; AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 3 x LSN; ≤ 5 LSN si se debe a afectación de linfoma

• Enfermedad medible solo para expansión de dosis y fase inicial.

Enfermedad medible definida por:

1. Grupo de trabajo internacional revisado (Cheson, 2007) Clasificación para el linfoma sistémico o
2. Linfocitos atípicos y/o malignos cuantificables por citometría de flujo o morfología en sangre

3. o médula ósea mSWAT > 0 o condado de Sezary >/= 1000 células/ul

   • Los corticosteroides sistémicos de corta duración para el control de la enfermedad, la mejora del estado funcional o la indicación no oncológica (< 7 días) deben haberse interrumpido al menos 6 días antes del tratamiento del estudio. Se permite el uso continuo estable de corticosteroides (≥ 30 días) hasta una dosis equivalente de 20 mg de prednisona.

     i) Se pueden continuar los esteroides tópicos que se han usado durante > 3 semanas (solo CTCL). Todas las demás histologías (no CTCL): el uso de esteroides tópicos está permitido sin restricciones

   • Las mujeres con potencial reproductivo† deben tener una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana (βhCG) en suero u orina negativa. Todas las mujeres en edad reproductiva, todos los pacientes masculinos sexualmente activos y todas las parejas de los pacientes deben estar de acuerdo en utilizar métodos anticonceptivos adecuados (p. preservativos de látex) durante todo el estudio y durante 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

     • Una mujer con potencial reproductivo es una mujer sexualmente madura que: no se ha sometido a una histerectomía ni a una ovariectomía bilateral; o no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores).

Criterio de exclusión:

• Cualquier condición médica grave, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impida que el sujeto firme el formulario de consentimiento informado.
• Hembras embarazadas. (Las mujeres lactantes deben aceptar no amamantar mientras toman los medicamentos del estudio).
• Uso previo de duvelisib si se interrumpe debido a toxicidad.
• Para el brazo de romidepsina del estudio, terapia previa con romidepsina si se interrumpe debido a toxicidad.
• Para el brazo de bortezomib del estudio, terapia previa con un inhibidor del proteasoma si se interrumpe debido a toxicidad.
• Para el brazo de bortezomib del estudio, pacientes con neuropatía periférica de grado ≥2.
• Antecedentes de enfermedad hepática crónica, enfermedad venooclusiva o abuso actual de alcohol.
• Administración de una vacuna viva dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Cirugía previa o disfunción gastrointestinal que pueda afectar la absorción del fármaco (p. ej., cirugía de derivación gástrica, gastrectomía)
• Seropositivo conocido y que requiere terapia antiviral para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Sujetos con hepatitis crónica B o C según se define como prueba.
• Sujetos con serología Hep B positiva. Los sujetos con HBsAg negativo y HBcAb positivo requieren una prueba de ADN de hepatitis B indetectable/negativa (p. ej., prueba de reacción en cadena de la polimerasa [PCR]) para inscribirse y requerirán tratamiento antiviral profiláctico (p. ej., F) iniciado antes de la primera dosis del fármaco del estudio, y continuó hasta aproximadamente 6 a 12 meses después de completar el fármaco del estudio.
• Pacientes con anticuerpos positivos contra el virus de la hepatitis C
• Sujetos con EBV activo no relacionado con linfoma subyacente (serología positiva para anticuerpo IgM VCA anti-EBV y negativa para anticuerpo IgG EBNA anti-EBV, o manifestaciones clínicas y PCR para EBV positivo compatibles con infección activa por EBV.
• Los sujetos con CMV activo (serología positiva para anticuerpos IgM anti-CMV y negativos para anticuerpos IgG anti-CMV y PCR positiva para CMV con manifestaciones clínicas compatibles con infección activa por CMV) y que requieran terapia serán excluidos de la participación en el estudio. Los transportistas serán monitoreados según las pautas institucionales.
• Recibir tratamiento sistémico para otra neoplasia maligna primaria (que no sea linfoma de células T)
• Los pacientes con más de un tipo de linfoma pueden inscribirse después de hablar con el investigador principal de MSK.
• La terapia adyuvante o de mantenimiento para reducir el riesgo de recurrencia de otras neoplasias malignas (aparte del linfoma T-call) está permitida después de discutirlo con el investigador principal de MSK.
• Compromiso conocido del sistema nervioso central o meníngeo (en ausencia de síntomas, no se requiere investigación sobre el compromiso del sistema nervioso central).
• Infección no controlada que requiere antimicrobianos sistémicos

• Las siguientes anomalías cardíacas conocidas:

  1. Síndrome de QT largo congénito.
  2. intervalo QTc/QTf ≥ 480 milisegundos; a menos que sea secundario a marcapasos o bloqueo de rama.
  3. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses. (Los sujetos con antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 a 12 meses que estén asintomáticos y hayan tenido una evaluación de riesgo cardíaco negativa (prueba de esfuerzo en cinta rodante, prueba de esfuerzo de medicina nuclear o ecocardiograma de esfuerzo) desde el evento pueden participar).
  4. Otras anomalías significativas en el ECG, incluido el bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado (AV) tipo II, bloqueo AV de tercer grado.

  5. Enfermedad de las arterias coronarias (EAC) sintomática, p. ej., angina Canadian Class II-IV (consulte el Apéndice B). En cualquier paciente en el que haya dudas, se debe realizar un estudio de imágenes de estrés y, si es anormal, una angiografía para definir si hay CAD presente o no.

     II-IV (ver Apéndice B). En cualquier paciente en el que haya dudas, se debe realizar un estudio de imágenes de estrés y, si es anormal, una angiografía para definir si hay CAD presente o no.

  6. Un ECG registrado en la selección que muestra evidencia de isquemia cardíaca (descenso del ST de ≥2 mm, medido desde la línea isoeléctrica hasta el segmento ST). En caso de duda, el paciente debe someterse a un estudio de imágenes de estrés y, si es anormal, a una angiografía para definir si hay o no CAD presente.
  7. Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) que cumple con las definiciones de clase II a IV de la New York Heart Association (NYHA) (consulte el Apéndice C) y/o fracción de eyección <45 % mediante MUGA, ecocardiograma o resonancia magnética cardíaca.
  8. Antecedentes conocidos de taquicardia ventricular (TV) sostenida, fibrilación ventricular (FV), Torsade de Pointes o paro cardíaco, a menos que actualmente se trate con un desfibrilador cardioversor automático implantable (AICD).
  9. Cardiomegalia hipertrófica o miocardiopatía restrictiva por tratamiento previo u otras causas.
  10. Hipertensión no controlada, es decir, presión arterial (PA) de ≥170/95; los pacientes que tienen antecedentes de hipertensión controlada con medicamentos deben estar en una dosis estable (durante al menos un mes antes del registro en el estudio) y cumplir con todos los demás criterios de inclusión.
  11. Cualquier arritmia cardíaca que requiera un medicamento antiarrítmico (excluyendo dosis estables de betabloqueantes)
  12. Para pacientes inscritos en el brazo de romidepsina; tomando medicamentos asociados con una prolongación significativa del QTc/QTf, a menos que se pueda cambiar a un medicamento que no prolongue el QTc/QTf o en una dosis estable sin una prolongación significativa del QT (>470 mseg). Se debe tener precaución al administrar los medicamentos del estudio a pacientes que toman medicamentos significativamente metabolizados por estas enzimas. Consulte (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/) para medicamentos clínicamente relevantes. Se debe prestar especial atención a los pacientes que reciben warfarina. Los parámetros de coagulación del paciente deben controlarse regularmente y la dosis de warfarina debe ajustarse en consecuencia. Si estos medicamentos no se pueden descontinuar o reemplazar, se puede permitir la inscripción después de discutirlo con MSK PI.