Försök med Duvelisib i kombination med antingen romidepsin eller bortezomib vid återfallande/refraktära T-cellslymfom

Inklusionskriterier:

• Patologiskt bekräftade T-cellslymfom vid den inskrivna institutionen, inklusive stadium ≥ Ib CTCL, som har återfallit eller utvecklats efter minst en systemisk behandling.
• Ålder ≥ 18
• Tidigare systemisk anti-cancerbehandling måste ha avbrutits minst 3 veckor före behandling. För dosexpansionsfasen kan en två veckor lång tvättning tillåtas hos patienter som fortskrider efter diskussion med MSK:s huvudutredare.

• Tidigare strålning och/eller operation måste ha avbrutits eller avslutats minst 2 veckor före behandling i denna studie och biverkningarna måste ha försvunnit till grad 1 eller baslinje. Lymfkörtelbiopsier eller andra diagnostiska biopsier inom 2 veckor anses inte uteslutande.

  ° Patienter som har fått lokaliserad RT som en del av sin omedelbara tidigare terapi kan tillåtas att anmäla sig med kortare tvättperiod efter diskussion med MSK:s huvudutredare.

• ECOG ≤ 2

• Uppfyll följande laboratoriekriterier utan användning av tillväxtfaktorstöd eller blodplättstransfusioner under 1 vecka:

  i) Absolut neutrofilantal ≥ 1,0 K/mcl, ii) Trombocytantal ≥ 80 K/μl (i expansionskohorterna, om trombocytopeni beror på benmärgspåverkan måste antalet trombocyter vara ≥ 50 K/μL), iii) Patienter inskrivna i dosökningsfasen som inte är inskriven i expansionskohorten måste ha beräknat kreatininclearance ≥ 50 ml/min med Cockcroft-Gaults formel. Patienter som ingår i dosexpansionsfasen måste ha beräknat kreatininclearance ≥ 40 ml/min med Cockcroft-Gaults formel.

iv) Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgränsen (ULN) eller ≤ 3 x ULN om dokumenterad leverinblandning med lymfom, eller ≤ 5 x ULN om Gilberts syndrom har anamnes; AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN; ≤ 5 ULN om det beror på lymfomengagemang

• Mätbar sjukdom endast för dosexpansion och bly i fas.

Mätbar sjukdom definierad av:

1. Reviderad International Working Group (Cheson, 2007) Klassificering för systemiskt lymfom eller
2. Atypiska och eller maligna lymfocyter kvantifierbara genom flödescytometri eller morfologi i blod

3. eller benmärg mSWAT > 0 eller Sezary county >/= 1000 celler/ul

   • Korta systemiska kortikosteroider för sjukdomskontroll, förbättring av prestationsstatus eller icke-cancerindikation (< 7 dagar) måste ha avbrutits minst 6 dagar före studiebehandling. Stabil pågående kortikosteroidanvändning (≥ 30 dagar) upp till en ekvivalent dos på 20 mg prednison är tillåten.

     i) Topikala steroider som har använts i > 3 veckor kan fortsätta (endast CTCL). Alla andra histologier (ej CTCL): Användning av topikala steroider är tillåten utan begränsningar

   • Kvinnor med reproduktionspotential† måste ha ett negativt serum eller urin β humant koriongonadotropin (βhCG) graviditetstest. Alla kvinnor med reproduktionspotential, alla sexuellt aktiva manliga patienter och alla partners till patienter måste gå med på att använda adekvata preventivmedel (t.ex. latexkondomer) under hela studien och i 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

     • En kvinna med reproduktionspotential är en sexuellt mogen kvinna som: inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller inte har varit naturligt postmenopausal under minst 24 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd).

Exklusions kriterier:

• Alla allvarliga medicinska tillstånd, laboratorieavvikelser eller psykiatrisk sjukdom som skulle hindra försökspersonen från att underteckna formuläret för informerat samtycke.
• Gravida honor. (Ammande kvinnor måste gå med på att inte amma medan de tar studiemedicinerna).
• Tidigare användning av duvelisib om behandlingen avbryts på grund av toxicitet.
• För studiens romidepsinarm, tidigare behandling med romidepsin om behandlingen avbröts på grund av toxicitet.
• För bortezomib-armen i studien, tidigare behandling med en proteasomhämmare om behandlingen avbröts på grund av toxicitet.
• För bortezomib-armen i studien, patienter med grad ≥2 perifer neuropati.
• Historik av kronisk leversjukdom, veno-ocklusiv sjukdom eller aktuellt alkoholmissbruk.
• Administrering av ett levande vaccin inom 6 veckor efter första dosen av studieläkemedlet.
• Tidigare operation eller gastrointestinal dysfunktion som kan påverka läkemedelsabsorptionen (t.ex. gastric bypass-operation, gastrectomy)
• Känd seropositiv och kräver antiviral terapi för humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV). Försökspersoner med kronisk hepatit B eller C enligt definition som test.
• Försökspersoner med positiv Hep B-serologi. Försökspersoner med ett negativt HBsAg och ett positivt HBcAb kräver ett odetekterbart/negativt hepatit B-DNA-test (t.ex. polymeraskedjereaktion [PCR]-test) för att registreras och kommer att kräva profylaktisk antiviral behandling (t.ex. F) som initieras före den första dosen av studieläkemedlet, ett fortsatt till cirka 6 till 12 månader efter avslutat studieläkemedel.
• Patienter med positivt hepatit C-virus Ab
• Patienter med aktivt EBV som inte är relaterat till underliggande lymfom (positiv serologi för anti-EBV VCA IgM-antikropp och negativ för anti-EBV EBNA IgG-antikropp, eller kliniska manifestationer och positiv EBV-PCR förenlig med aktiv EBV-infektion.
• Patient med aktiv CMV (positiv serologi för anti-CMV IgM-antikropp och negativ för anti-CMV IgG-antikropp och positiv CMV PCR med kliniska manifestationer som överensstämmer med aktiv CMV-infektion) och som kräver terapi kommer att uteslutas från deltagande i studien. Transportörer kommer att övervakas enligt institutionella riktlinjer.
• Får systemisk terapi för en annan primär malignitet (annat än T-cellslymfom)
• Patienter med mer än en typ av lymfom kan skrivas in efter diskussion med MSK:s huvudutredare.
• Adjuvansbehandling eller underhållsbehandling för att minska risken för återfall av annan malignitet (andra än T-anropslymfom) är tillåten efter diskussion med MSK:s huvudutredare.
• Känd inblandning i centrala nervsystemet eller meningeal (vid frånvaro av symtom krävs ingen utredning av centrala nervsystemet).
• Okontrollerad infektion som kräver systemiska antimikrobiella medel

• Följande kända hjärtavvikelser:

  1. Medfödd långt QT-syndrom.
  2. QTc/QTf-intervall ≥ 480 millisekunder; såvida det inte är sekundärt till pacemaker eller grenblock.
  3. Hjärtinfarkt inom 6 månader. (Ämnen med en historia av hjärtinfarkt under de senaste 6 till 12 månaderna som är asymtomatiska och har haft en negativ hjärtriskbedömning (stresstest på löpband, stresstest för nukleärmedicin eller stressekokardiogram) sedan händelsen kan delta.)
  4. Andra signifikanta EKG-avvikelser inklusive 2:a gradens atrioventrikulära (AV) block (AV) block typ II, 3:e gradens AV-block.

  5. Symtomatisk kranskärlssjukdom (CAD), t.ex. angina kanadensisk klass II-IV (se bilaga B). Hos alla patienter där det råder tvivel bör patienten genomgå en stressavbildningsstudie och, om onormalt, angiografi för att fastställa om CAD föreligger eller inte.

     II-IV (se bilaga B). Hos alla patienter där det råder tvivel bör patienten genomgå en stressavbildningsstudie och, om onormalt, angiografi för att fastställa om CAD föreligger eller inte.

  6. Ett EKG registrerat vid screening som visar tecken på hjärtischemi (ST-depression på ≥2 mm, mätt från isoelektrisk linje till ST-segmentet). Om det råder några tvivel bör patienten genomgå en stressavbildningsstudie och, om det är onormalt, angiografi för att fastställa om CAD föreligger eller inte.
  7. Kongestiv hjärtsvikt (CHF) som uppfyller New York Heart Association (NYHA) klass II till IV definitioner (se bilaga C) och/eller ejektionsfraktion <45 % genom MUGA, ekokardiogram eller hjärt-MRT.
  8. En känd historia av ihållande ventrikulär takykardi (VT), ventrikulärt flimmer (VF), Torsade de Pointes eller hjärtstillestånd om det inte för närvarande behandlas med en automatisk implanterbar cardioverter-defibrillator (AICD).
  9. Hypertrofisk kardiomegali eller restriktiv kardiomyopati från tidigare behandling eller andra orsaker.
  10. Okontrollerad hypertoni, dvs blodtryck (BP) på ≥170/95; Patienter som har en historia av hypertoni kontrollerad med medicin måste ha en stabil dos (under minst en månad före studieregistrering) och uppfylla alla andra inklusionskriterier.
  11. Alla hjärtarytmier som kräver en antiarytmisk medicin (exklusive stabila doser av betablockerare)
  12. För patienter som registrerar sig på Romidepsin-armen; tar läkemedel associerade med signifikant QTc/QTf-förlängning, såvida det inte går att byta till icke-QTc/QTf-förlängande medicin eller på en stabil dos utan signifikant QT-förlängning (>470 msek). Försiktighet bör iakttas när studieläkemedel administreras till patienter som tar mediciner som väsentligt metaboliseras av dessa enzymer, se (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/) för kliniskt relevanta mediciner. Särskild uppmärksamhet bör ägnas patienter som får warfarin. Patienten bör ha koagulationsparametrar övervakade regelbundet och warfarindosen justeras därefter. Om dessa läkemedel inte kan avbrytas eller ersättas kan registrering tillåtas efter diskussion med MSK PI.