Prova di Duvelisib in combinazione con Romidepsin o Bortezomib nei linfomi a cellule T recidivanti/refrattari

Criterio di inclusione:

• Linfomi a cellule T patologicamente confermati presso l'istituto di arruolamento, incluso stadio ≥ Ib CTCL, che è recidivato o progredito dopo almeno una terapia sistemica.
• Età ≥ 18 anni
• La precedente terapia antitumorale sistemica deve essere stata interrotta almeno 3 settimane prima del trattamento. Per la fase di espansione della dose, nei soggetti in progressione, può essere consentito un periodo di sospensione di 2 settimane previa discussione con il ricercatore principale MSK.

• Le precedenti radiazioni e/o interventi chirurgici devono essere stati interrotti o completati almeno 2 settimane prima del trattamento in questo studio e gli effetti avversi devono essersi risolti al Grado 1 o al basale. Linfonodi o altre biopsie diagnostiche entro 2 settimane non sono considerate esclusive.

  ° I pazienti che hanno ricevuto RT localizzata come parte della loro terapia immediatamente precedente possono essere autorizzati ad arruolarsi con un periodo di washout più breve dopo aver discusso con il ricercatore principale MSK.

• ECOG ≤ 2

• Soddisfare i seguenti criteri di laboratorio senza l'uso di supporto del fattore di crescita o trasfusioni di piastrine per 1 settimana:

  i) Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 K/mcl, ii) Conta piastrinica ≥ 80 K/μl (nelle coorti di espansione, se la trombocitopenia è dovuta a coinvolgimento del midollo osseo, la conta piastrinica deve essere ≥ 50 K/μL), iii) Pazienti arruolati la fase di escalation della dose che non sono arruolati nelle coorti di espansione devono avere una clearance della creatinina calcolata ≥ 50 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault. I pazienti arruolati nella fase di espansione della dose devono avere una clearance della creatinina calcolata ≥ 40 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault.

iv) Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o ≤ 3 x ULN se coinvolgimento epatico documentato con linfoma, o ≤ 5 x ULN se storia di sindrome di Gilbert; AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN; ≤ 5 ULN se dovuto al coinvolgimento del linfoma

• Malattia misurabile solo per espansione della dose e lead in phase.

Malattia misurabile definita da:

1. Gruppo di lavoro internazionale rivisto (Cheson, 2007) Classificazione per linfoma sistemico o
2. Linfociti atipici e/o maligni quantificabili mediante citometria a flusso o morfologia nel sangue

3. o midollo osseo mSWAT > 0 o regione di Sezary >/= 1000 cellule/ul

   • I corticosteroidi sistemici di breve durata per il controllo della malattia, il miglioramento dello stato delle prestazioni o l'indicazione di non cancro (<7 giorni) devono essere stati interrotti almeno 6 giorni prima del trattamento in studio. È consentito l'uso continuativo stabile di corticosteroidi (≥ 30 giorni) fino a una dose equivalente di 20 mg di prednisone.

     i) Gli steroidi topici che sono stati usati per > 3 settimane possono essere continuati (solo CTCL). Tutte le altre istologie (non CTCL): l'uso topico di steroidi è consentito senza restrizioni

   • Le donne in età fertile† devono avere un test di gravidanza negativo per β gonadotropina corionica umana (βhCG) su siero o urina. Tutte le donne in età fertile, tutti i pazienti maschi sessualmente attivi e tutti i partner dei pazienti devono accettare di utilizzare metodi adeguati di controllo delle nascite (ad es. preservativi in ​​lattice) durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

     • Una femmina con potenziale riproduttivo è una femmina sessualmente matura che: non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi grave condizione medica, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di firmare il modulo di consenso informato.
• Femmine gravide. (Le femmine che allattano devono accettare di non allattare durante l'assunzione dei farmaci dello studio).
• Precedente uso di duvelisib se interrotto a causa di tossicità.
• Per il braccio romidepsin dello studio, precedente terapia con romidepsin se interrotta a causa di tossicità.
• Per il braccio bortezomib dello studio, precedente terapia con un inibitore del proteasoma se interrotta a causa di tossicità.
• Per il braccio bortezomib dello studio, pazienti con neuropatia periferica di grado ≥2.
• Storia di malattia epatica cronica, malattia veno-occlusiva o attuale abuso di alcol.
• Somministrazione di un vaccino vivo entro 6 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
• Precedenti interventi chirurgici o disfunzioni gastrointestinali che possono influire sull'assorbimento del farmaco (ad es. intervento chirurgico di bypass gastrico, gastrectomia)
• Sieropositivo noto e richiedente terapia antivirale per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). Soggetti con epatite cronica B o C come definito come test .
• Soggetti con sierologia Hep B positiva. I soggetti con un HBsAg negativo e un HBcAb positivo richiedono un test del DNA dell'epatite B non rilevabile/negativo (ad es. Test della reazione a catena della polimerasi [PCR]) per essere arruolati e richiederanno un trattamento antivirale profilattico (ad es. F) iniziato prima della prima dose del farmaco in studio, continuato fino a circa 6-12 mesi dopo il completamento del/i farmaco/i in studio.
• Pazienti con virus dell'epatite C positivi Ab
• Soggetti con EBV attivo non correlato al linfoma sottostante (sierologia positiva per anticorpi IgM anti-EBV VCA e negativi per anticorpi IgG anti-EBV EBNA, o manifestazioni cliniche e PCR EBV positiva coerenti con infezione EBV attiva.
• Soggetto con CMV attivo (sierologia positiva per anticorpi IgM anti-CMV e negativo per anticorpi IgG anti-CMV e PCR CMV positivo con manifestazioni cliniche coerenti con infezione da CMV attiva) e che necessita di terapia sarà escluso dalla partecipazione allo studio. I vettori saranno monitorati secondo le linee guida istituzionali.
• Ricevere una terapia sistemica per un altro tumore maligno primario (diverso dal linfoma a cellule T)
• I pazienti con più di un tipo di linfoma possono essere arruolati dopo aver discusso con il ricercatore principale di MSK.
• La terapia adiuvante o di mantenimento per ridurre il rischio di recidiva di altri tumori maligni (diversi dal linfoma T-call) è consentita previa discussione con il ricercatore principale MSK.
• Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale o delle meningi (in assenza di sintomi, non è richiesta un'indagine sul coinvolgimento del sistema nervoso centrale).
• Infezione incontrollata che richiede antimicrobici sistemici

• Le seguenti anomalie cardiache note:

  1. Sindrome congenita del QT lungo.
  2. intervallo QTc/QTf ≥ 480 millisecondi; a meno che non sia secondario a pacemaker o blocco di branca.
  3. Infarto del miocardio entro 6 mesi. (Soggetti con una storia di infarto del miocardio negli ultimi 6-12 mesi che sono asintomatici e hanno avuto una valutazione negativa del rischio cardiaco (test da sforzo su tapis roulant, test da sforzo di medicina nucleare o ecocardiogramma da sforzo) dall'evento possono partecipare.)
  4. Altre anomalie ECG significative tra cui blocco atrioventricolare (AV) di 2° grado (AV) di tipo II, blocco AV di 3° grado.

  5. Malattia coronarica sintomatica (CAD), ad esempio angina canadese di classe II-IV (vedere Appendice B). In ogni paziente in cui vi è dubbio, il paziente deve sottoporsi a uno studio di imaging dello stress e, se anormale, un'angiografia per definire se è presente o meno CAD.

     II-IV (vedi Appendice B). In ogni paziente in cui vi è dubbio, il paziente deve sottoporsi a uno studio di imaging dello stress e, se anormale, un'angiografia per definire se è presente o meno CAD.

  6. Un ECG registrato allo screening che mostri evidenza di ischemia cardiaca (depressione ST ≥2 mm, misurata dalla linea isoelettrica al segmento ST). In caso di dubbio, il paziente dovrebbe sottoporsi a uno studio di imaging dello stress e, se anormale, un'angiografia per definire se è presente o meno una CAD.
  7. Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) che soddisfa le definizioni di classe da II a IV della New York Heart Association (NYHA) (vedere Appendice C) e/o frazione di eiezione <45% mediante MUGA, ecocardiogramma o risonanza magnetica cardiaca.
  8. Una storia nota di tachicardia ventricolare sostenuta (TV), fibrillazione ventricolare (FV), torsione di punta o arresto cardiaco a meno che non sia attualmente affrontata con un defibrillatore cardioverter impiantabile automatico (AICD).
  9. Cardiomegalia ipertrofica o cardiomiopatia restrittiva da trattamento precedente o altre cause.
  10. Ipertensione incontrollata, cioè pressione sanguigna (PA) di ≥170/95; i pazienti che hanno una storia di ipertensione controllata da farmaci devono assumere una dose stabile (per almeno un mese prima della registrazione allo studio) e soddisfare tutti gli altri criteri di inclusione.
  11. Qualsiasi aritmia cardiaca che richieda un farmaco antiaritmico (escluse le dosi stabili di beta-bloccanti)
  12. Per i pazienti che si arruolano nel braccio Romidepsin; assunzione di farmaci associati a un significativo prolungamento dell'intervallo QTc/QTf, a meno che non sia possibile passare a farmaci che non prolungano l'intervallo QTc/QTf o a una dose stabile senza un significativo prolungamento dell'intervallo QT (>470 msec). Si deve usare cautela quando si somministrano i farmaci oggetto dello studio a pazienti che assumono farmaci significativamente metabolizzati da questi enzimi fare riferimento a (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/) per farmaci clinicamente rilevanti. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti che ricevono warfarin. Il paziente deve essere sottoposto a monitoraggio regolare dei parametri della coagulazione e la dose di warfarin deve essere aggiustata di conseguenza. Se questi farmaci non possono essere interrotti o sostituiti, l'arruolamento può essere consentito previa discussione con MSK PI.