Zkouška duvelisibu v kombinaci s romidepsinem nebo bortezomibem u recidivujících/refrakterních T-buněčných lymfomů

Kritéria pro zařazení:

• Patologicky potvrzené T-buněčné lymfomy v zařazující instituci, včetně stadia ≥ Ib CTCL, které relabovaly nebo progredovaly po alespoň jedné systémové terapii.
• Věk ≥ 18
• Předchozí systémová protinádorová léčba musí být ukončena nejméně 3 týdny před léčbou. Pro fázi expanze dávky u progredujících jedinců může být po projednání s hlavním zkoušejícím MSK povoleno 2 týdny vymývání.

• Předchozí ozařování a/nebo chirurgický zákrok musely být přerušeny nebo dokončeny alespoň 2 týdny před léčbou v této studii a nežádoucí účinky se musely upravit na stupeň 1 nebo výchozí hodnotu. Lymfatické uzliny nebo jiné diagnostické biopsie během 2 týdnů nejsou považovány za vylučující.

  ° Pacientům, kteří podstoupili lokalizovanou RT jako součást své bezprostředně předchozí terapie, může být po projednání s hlavním zkoušejícím MSK povoleno zařazení s kratší vymývací periodou.

• ECOG ≤ 2

• Splňujte následující laboratorní kritéria bez použití podpory růstového faktoru nebo transfuze krevních destiček po dobu 1 týdne:

  i) Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 K/mcl, ii) Počet krevních destiček ≥ 80 K/μl (v expanzních kohortách, pokud je trombocytopenie způsobena postižením kostní dřeně, počet krevních destiček musí být ≥ 50 K/μl), iii) Pacienti zařazení do fáze eskalace dávky, kteří nejsou zařazeni do expanzních kohort, musí mít vypočtenou clearance kreatininu ≥ 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce. Pacienti zařazení do fáze rozšíření dávky musí mít vypočtenou clearance kreatininu ≥ 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce.

iv) Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) nebo ≤ 3 x ULN, pokud je dokumentováno jaterní postižení lymfomem, nebo ≤ 5 x ULN, pokud je Gilbertův syndrom v anamnéze; AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN; ≤ 5 ULN v důsledku postižení lymfomem

• Měřitelné onemocnění pro expanzi dávky a pouze ve fázi.

Měřitelná nemoc definovaná:

1. Revidovaná mezinárodní pracovní skupina (Cheson, 2007) Klasifikace pro systémový lymfom popř
2. Atypické nebo maligní lymfocyty kvantifikovatelné průtokovou cytometrií nebo morfologií v krvi

3. nebo mSWAT kostní dřeně > 0 nebo okres Sezary >/= 1000 buněk/ul

   • Krátkodobé systémové kortikosteroidy pro kontrolu onemocnění, zlepšení výkonnostního stavu nebo nenádorové indikace (< 7 dní) musí být vysazeny alespoň 6 dní před léčbou ve studii. Je přípustné stabilní pokračující užívání kortikosteroidů (≥ 30 dní) až do ekvivalentní dávky 20 mg prednisonu.

     i) V topických steroidech, které byly užívány déle než 3 týdny, lze pokračovat (pouze CTCL). Všechny ostatní histologie (ne CTCL): Topické použití steroidů je přípustné bez omezení

   • Ženy s reprodukčním potenciálem† musí mít negativní těhotenský test na β lidský choriový gonadotropin (βhCG) v séru nebo moči. Všechny ženy s reprodukčním potenciálem, všichni sexuálně aktivní mužští pacienti a všichni partneři pacientů musí souhlasit s používáním adekvátních metod antikoncepce (např. latexové kondomy) v průběhu studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.

     • Žena s reprodukčním potenciálem je sexuálně zralá žena, která: neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících).

Kritéria vyloučení:

• Jakýkoli vážný zdravotní stav, laboratorní abnormalita nebo psychiatrické onemocnění, které by subjektu bránilo podepsat formulář informovaného souhlasu.
• Březí samice. (Kojící ženy musí souhlasit s tím, že nebudou kojit během užívání studovaných léků).
• Předchozí užívání duvelisibu, pokud byl přerušen z důvodu toxicity.
• U větve studie s romidepsinem předchozí léčba romidepsinem, pokud byla přerušena z důvodu toxicity.
• U ramene studie s bortezomibem předchozí léčba inhibitorem proteazomu, pokud byla přerušena z důvodu toxicity.
• V rameni studie s bortezomibem pacienti s periferní neuropatií stupně ≥2.
• Anamnéza chronického onemocnění jater, venookluzivního onemocnění nebo současného zneužívání alkoholu.
• Podávání živé vakcíny do 6 týdnů po první dávce studovaného léku.
• Předchozí chirurgický zákrok nebo gastrointestinální dysfunkce, která může ovlivnit absorpci léku (např. operace bypassu žaludku, gastrektomie)
• Známý séropozitivní a vyžadující antivirovou terapii pro virus lidské imunodeficience (HIV), virus hepatitidy B (HBV) nebo virus hepatitidy C (HCV). Subjekty s chronickou hepatitidou B nebo C, jak je definováno jako test.
• Jedinci s pozitivní sérologií Hep B. Subjekty s negativním HBsAg a pozitivním HBcAb vyžadují nedetekovatelný/negativní test DNA na hepatitidu B (např. test polymerázové řetězové reakce [PCR]) a budou vyžadovat profylaktickou antivirovou léčbu (např. F) zahájenou před první dávkou studovaného léčiva, a pokračovalo přibližně do 6 až 12 měsíců po dokončení studovaného léčiva (léků).
• Pacienti s pozitivním virem hepatitidy C Ab
• Subjekty s aktivní EBV nesouvisející se základním lymfomem (pozitivní sérologie na anti-EBV VCA IgM protilátku a negativní na anti-EBV EBNA IgG protilátku nebo klinické projevy a pozitivní EBV PCR konzistentní s aktivní EBV infekcí.
• Subjekt s aktivní CMV (pozitivní sérologie na anti-CMV IgM protilátku a negativní na anti-CMV IgG protilátku a pozitivní CMV PCR s klinickými projevy odpovídajícími aktivní CMV infekci) a vyžadující terapii bude z účasti ve studii vyloučen. Nositelé budou sledováni podle institucionálních směrnic.
• Přijímání systémové léčby pro jinou primární malignitu (jinou než T-buněčný lymfom)
• Pacienti s více než jedním typem lymfomu mohou být zařazeni po diskuzi s hlavním zkoušejícím MSK.
• Adjuvantní nebo udržovací léčba ke snížení rizika recidivy jiné malignity (jiné než lymfom T-call) je přípustná po projednání s hlavním zkoušejícím MSK.
• Známé postižení centrálního nervového systému nebo meningeálního systému (při absenci příznaků není vyšetření postižení centrálního nervového systému vyžadováno).
• Nekontrolovaná infekce vyžadující systémová antimikrobiální látky

• Následující známé srdeční abnormality:

  1. Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu.
  2. interval QTc/QTf ≥ 480 milisekund; pokud nejde o sekundární blok kardiostimulátoru nebo raménka.
  3. Infarkt myokardu do 6 měsíců. (Účastnit se mohou jedinci s anamnézou infarktu myokardu během posledních 6 až 12 měsíců, kteří jsou asymptomatičtí a měli negativní hodnocení srdečního rizika (zátěžový test na běžícím pásu, zátěžový test nukleární medicíny nebo zátěžový echokardiogram).)
  4. Další významné abnormality EKG včetně 2. stupně atrioventrikulární (AV) blokády (AV) blokády typu II, AV blokády 3. stupně.

  5. Symptomatické onemocnění koronárních tepen (CAD), např. angina kanadské třídy II-IV (viz Příloha B). U každého pacienta, u kterého existují pochybnosti, by měl pacient podstoupit zátěžovou zobrazovací studii a v případě abnormální angiografie, aby se určilo, zda je přítomna ICHS či nikoli.

     II-IV (viz příloha B). U každého pacienta, u kterého existují pochybnosti, by měl pacient podstoupit zátěžovou zobrazovací studii a v případě abnormální angiografie, aby se určilo, zda je přítomna ICHS či nikoli.

  6. EKG zaznamenané při screeningu ukazující známky srdeční ischemie (deprese ST ≥2 mm, měřeno od izoelektrické linie k segmentu ST). V případě jakýchkoliv pochybností by měl pacient podstoupit zátěžovou zobrazovací studii a v případě abnormální angiografie, aby se určilo, zda je přítomna ICHS či nikoli.
  7. Městnavé srdeční selhání (CHF), které splňuje definice třídy II až IV podle New York Heart Association (NYHA) (viz Příloha C) a/nebo ejekční frakce < 45 % podle MUGA, echokardiogramu nebo MRI srdce.
  8. Známá anamnéza setrvalé ventrikulární tachykardie (VT), ventrikulární fibrilace (VF), Torsade de Pointes nebo srdeční zástavy, pokud není v současné době řešena automatickým implantabilním kardioverter-defibrilátorem (AICD).
  9. Hypertrofická kardiomegalie nebo restriktivní kardiomyopatie z předchozí léčby nebo z jiných příčin.
  10. nekontrolovaná hypertenze, tj. krevní tlak (BP) ≥170/95; pacienti, kteří mají v anamnéze hypertenzi kontrolovanou medikací, musí být na stabilní dávce (alespoň jeden měsíc před registrací do studie) a splňovat všechna ostatní kritéria pro zařazení.
  11. Jakákoli srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu (s výjimkou stabilních dávek beta-blokátorů)
  12. Pro pacienty zařazené do ramene s Romidepsinem; užívání léků spojených s významným prodloužením QTc/QTf, pokud není možné přejít na medikaci neprodlužující QTc/QTf nebo na stabilní dávku bez významného prodloužení QT (>470 ms). Při podávání studovaných léků pacientům užívajícím léky významně metabolizované těmito enzymy je třeba postupovat opatrně, viz (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/) pro klinicky relevantní léky. Zvláštní pozornost by měla být věnována pacientům užívajícím warfarin. Pacient by měl mít pravidelně monitorovány koagulační parametry a podle toho upravovat dávku warfarinu. Pokud tyto léky nelze přerušit nebo nahradit, může být zařazení povoleno po projednání s MSK PI.