Receptor de antígeno quimérico específico de interleucina-15 Glypican 3 blindado expresado en células T para tumores sólidos pediátricos
Receptor de antígeno quimérico blindado específico de interleucina-15 Glypican-3 que expresa células T autólogas como inmunoterapia para niños con tumores sólidos
Los pacientes pueden ser considerados si el cáncer ha regresado, no ha desaparecido después del tratamiento estándar o si el paciente no puede recibir el tratamiento estándar. Este estudio de investigación utiliza células especiales del sistema inmunitario llamadas células AGAR T, un nuevo tratamiento experimental.
El cuerpo tiene diferentes formas de combatir infecciones y enfermedades. Ninguna forma única parece perfecta para combatir el cáncer. Este estudio de investigación combina dos formas diferentes de combatir el cáncer: anticuerpos y células T. Los anticuerpos son tipos de proteínas que protegen al cuerpo de enfermedades infecciosas y posiblemente del cáncer. Las células T, también llamadas linfocitos T, son células sanguíneas especiales que combaten las infecciones y que pueden matar otras células, incluidas las células infectadas con virus y las células tumorales. Tanto los anticuerpos como las células T se han utilizado para tratar pacientes con cáncer. Se han mostrado prometedores, pero no han sido lo suficientemente fuertes como para curar a la mayoría de los pacientes.
Los investigadores han descubierto a partir de investigaciones anteriores que pueden poner un nuevo gen (una pequeña parte de lo que compone el ADN y lleva sus rasgos) en las células T que les permitirán reconocer las células cancerosas y matarlas. En el laboratorio, los investigadores crearon varios genes llamados receptores de antígenos quiméricos (CAR), a partir de un anticuerpo llamado GPC3. El anticuerpo GPC3 reconoce una proteína que se encuentra en tumores sólidos, incluidos los cánceres de hígado pediátricos. Este CAR se llama GPC3-CAR. Para que este CAR sea más efectivo, los investigadores también agregaron un gen que incluye IL15. IL15 es una proteína que ayuda a que las células T con CAR crezcan mejor y permanezcan más tiempo en la sangre para que puedan destruir mejor los tumores. La mezcla de GPC3-CAR e IL15 eliminó mejor las células tumorales en el laboratorio en comparación con las células CAR T que no tenían IL15. células T) en pacientes con tumores sólidos positivos para GPC3 como el suyo.
Las células T creadas para portar un gen llamado iCasp9 pueden morir cuando se encuentran con un fármaco específico llamado AP1903. Los investigadores insertarán iCasp9 e IL15 juntos en las células T utilizando un virus que se ha creado para este estudio. El fármaco (AP1903) es un fármaco experimental que se ha probado en humanos sin efectos secundarios negativos. Los investigadores usarán este medicamento para matar las células T si es necesario debido a los efectos secundarios.
Este estudio evaluará las células T modificadas genéticamente con GPC3-CAR e IL15 (células T AGAR) en pacientes con tumores sólidos positivos para GPC3.
Las células AGAR T son un producto de investigación no aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos.
El propósito de este estudio es encontrar la mayor dosis de células AGAR T que sea segura, ver cuánto tiempo duran en el cuerpo, conocer cuáles son los efectos secundarios y ver si las células AGAR T ayudarán a las personas con GPC3- tumores sólidos positivos.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Aproximadamente 15-24 sujetos participarán en la parte de tratamiento de este estudio.
Se recolecta un máximo de 180 ml de sangre (que no exceda los 3 ml/kg/día) de los pacientes para hacer crecer las células T y se usa un retrovirus (un virus especial que puede insertar el gen GPC3 CAR en las células T) para manipularlas genéticamente. Después de colocar el gen CAR en las células T, los investigadores se aseguran de que puedan eliminar las células tumorales sólidas positivas para GPC3 en el laboratorio.
QUIMIOTERAPIA DE LINFODEPLECIMIENTO:
Varios estudios sugieren que las células T infundidas necesitan espacio para poder aumentar en número/multiplicarse y cumplir sus funciones y que esto puede no suceder si hay muchas otras células T en circulación. Por eso, los participantes recibirán tratamiento con quimioterapia de reducción de linfocitos. Esta quimioterapia significa que el participante recibirá ciclofosfamida (Cytoxan) y fludarabina. Los participantes recibirán estos medicamentos durante 3 días antes de recibir la infusión de células T. Estos medicamentos disminuirán la cantidad de células T propias de los participantes antes de que los investigadores infundan las células T AGAR.
CÓMO SERÁ LA INFUSIÓN:
Después de hacer estas células, se congelarán. Si el paciente accede a participar en este estudio, en el momento en que se programe el tratamiento del paciente, las células se descongelarán y se inyectarán al paciente durante 5 a 10 minutos. El participante recibirá las CÉLULAS AGAR T de 48 a 72 horas después de completar la quimioterapia.
Este es un estudio de aumento de dosis, lo que significa que los investigadores no saben cuál es la dosis más alta de células T GAP que es segura. Para averiguarlo, los investigadores darán las células a al menos 3 participantes en un nivel de dosis. Si eso es seguro, los investigadores aumentarán la dosis administrada al siguiente grupo de participantes. La dosis que recibe cada paciente depende de cuántos participantes reciben el agente antes que ese paciente y cómo reaccionan. El investigador le dirá a cada paciente esta información. Esto ayudará al participante a pensar en los posibles daños y beneficios. Dado que el tratamiento es experimental, no se sabe lo que es probable que suceda con cualquier dosis.
Todos los tratamientos serán administrados por el Centro de Terapia Celular y Génica del Texas Children's Hospital.
Exámenes médicos antes del tratamiento:
- Examen físico e Historia
- Exámenes de sangre para medir las células sanguíneas, la función renal y hepática.
- Prueba de embarazo (si la participante es una mujer que puede quedar embarazada)
- Si el participante está infectado con el virus de la hepatitis B (VHB), los investigadores realizarán una prueba para medir los niveles del virus.
- Mediciones del tumor del participante mediante escáneres y el marcador tumoral alfafetoproteína (AFP), si el tumor del participante produce esta proteína. Los marcadores tumorales son moléculas en la sangre que son más altas cuando una persona tiene ciertos tipos de cáncer.
Exámenes médicos durante y después del tratamiento:
- Exámenes físicos e Historia
- Exámenes de sangre para medir las células sanguíneas, la función renal y hepática
- Si el participante está infectado con el virus de la hepatitis B (VHB), los investigadores repetirán la prueba y controlarán los niveles del virus.
- Mediciones del tumor del participante mediante escaneos (4 a 6 semanas después de la infusión) y AFP (si corresponde, 1, 2 y 4 semanas después de la infusión).
- Biopsia del tumor entre 2 y 4 semanas después de la infusión y según esté clínicamente indicado a partir de entonces. Para biopsias tumorales clínicamente indicadas adicionales, los investigadores solicitarán una parte de la muestra para investigación.
ESTUDIOS DE SEGUIMIENTO Los investigadores seguirán al participante durante y después de las inyecciones. Para obtener más información sobre la forma en que las células T funcionan en el cuerpo del participante, se extraerán hasta 60 ml (hasta 12 cucharaditas, no más de 3 ml/kg/día) de sangre del participante antes de la quimioterapia, antes de la T- infusión de células, 1 a 4 horas después de la infusión, 3 a 4 días después de la infusión (este punto de tiempo es opcional) a 1 semana, 2 semanas, 4 semanas y 8 semanas después de la inyección, cada 3 meses durante
1 año, cada 6 meses durante 4 años y luego cada año durante los próximos 10 años. El tiempo total de participación para este estudio será de 15 años.
Durante los puntos de tiempo enumerados anteriormente, si las células T se encuentran en la sangre del participante en una cierta cantidad, es posible que sea necesario recolectar 5 ml adicionales de sangre para realizar pruebas adicionales.
Los investigadores utilizarán esta sangre para buscar la frecuencia y actividad de las células que han dado los investigadores; es decir, para aprender más sobre la forma en que funcionan las células T y cuánto tiempo duran en el cuerpo. Los investigadores también usarán esta sangre para ver si hay efectos secundarios a largo plazo al colocar el nuevo gen (receptor de antígeno quimérico, CAR) en las células. Además de las extracciones de sangre, debido a que los participantes han recibido células a las que se les ha colocado un nuevo gen, los participantes deberán tener un seguimiento a largo plazo durante 15 años para que los investigadores puedan ver si hay efectos secundarios a largo plazo. de la transferencia de genes.
Una vez al año, se les pedirá a los participantes que se hagan una extracción de sangre y que respondan preguntas sobre su salud general y condición médica. Los investigadores pueden pedir a los participantes que informen sobre hospitalizaciones recientes, nuevos medicamentos o el desarrollo de afecciones o enfermedades que no estaban presentes cuando los participantes se inscribieron en el estudio y pueden solicitar que se realicen exámenes físicos y/o pruebas de laboratorio si es necesario.
Cuando la biopsia del tumor se realiza por razones clínicas, los investigadores solicitarán permiso para obtener el exceso de muestra para obtener más información sobre los efectos del tratamiento en la enfermedad del participante.
En caso de muerte, los investigadores solicitarán permiso para realizar una autopsia para obtener más información sobre los efectos del tratamiento en la enfermedad del participante y si hubo algún efecto secundario de las células con el nuevo gen.
Además, a los investigadores les gustaría pedir permiso a los participantes para usar la biopsia tumoral únicamente con fines de investigación. El riesgo asociado con la biopsia se discutirá con cada participante en detalle en un formulario de consentimiento específico para el procedimiento. Los investigadores analizarán la muestra para ver si las células T GAP se pueden encontrar en el tumor y qué efecto tuvieron sobre las células tumorales.
Si los participantes desarrollan un segundo crecimiento anormal del cáncer, un trastorno significativo de la sangre o del sistema nervioso durante el ensayo, se analizará una muestra de biopsia del tejido.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Texas
-
Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Texas Children's Hospital
-
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Elegibilidad de Adquisiciones
Criterios de inclusión:
- Tumores sólidos positivos para GPC3* en recaída o refractarios
- Edad ≥ 1 año y ≤ 21 años
- Puntuación de Lansky o Karnofsky ≥60%
- Esperanza de vida ≥16 semanas
- Puntuación de Child-Pugh-Turcotte
- Consentimiento informado explicado, entendido y firmado por el paciente/tutor. Paciente/tutor dado copia del consentimiento informado
Criterio de exclusión:
- Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a productos que contienen proteínas murinas O presencia de anticuerpos humanos anti-ratón (HAMA) antes de la inscripción (solo pacientes que han recibido terapia previa con anticuerpos murinos)
- Historia del trasplante de órganos.
- Seropositividad conocida al VIH
- Infección bacteriana, fúngica o viral activa (excepto infecciones por el virus de la hepatitis B o la hepatitis C)
- Toxicidad previa grave por ciclofosfamida o fludarabina
Elegibilidad para el tratamiento
Criterios de inclusión:
- Edad ≥ 1 año y ≤ 21 años
- Barcelona Clinic Liver Cancer Stage A, B o C (solo para pacientes con carcinoma hepatocelular)
- Esperanza de vida de ≥ 12 semanas
- Puntuación de Lansky o Karnofsky ≥ 60%
- Puntuación de Child-Pugh-Turcotte < 7 (solo para pacientes con carcinoma hepatocelular)
- Función adecuada del órgano:
- Depuración de creatinina estimada por Cockcroft Gault o Schwartz ≥ 60 ml/min
- AST sérica < 5 veces ULN
- Bilirrubina total < 3 veces el LSN para la edad
- INR ≤1,7 (solo para pacientes con carcinoma hepatocelular)
- recuento absoluto de neutrófilos > 500/microlitro
- Recuento de plaquetas > 25 000/microlitro (se puede transfundir)
- Hgb ≥7,0 g/dl (se puede transfundir)
- oximetría de pulso >90% en aire ambiente
- Recuperado de los efectos tóxicos agudos de todos los agentes de investigación y quimioterapia anteriores antes de ingresar a este estudio
- Los pacientes sexualmente activos deben estar dispuestos a utilizar uno de los métodos anticonceptivos más efectivos durante 3 meses después de la infusión de células T.
- Consentimiento informado explicado, entendido y firmado por el paciente/tutor. Paciente/tutor dado copia del consentimiento informado
Criterio de exclusión
- Embarazo o lactancia
- Infección descontrolada
- Tratamiento con esteroides sistémicos (mayor o igual a 0,5 mg de equivalente de prednisona/kg/día, el ajuste de la dosis o la interrupción del medicamento debe ocurrir al menos 24 horas antes de la infusión de células T con CAR)
- Seropositividad conocida al VIH
- Infección bacteriana, fúngica o viral activa (excepto infecciones por el virus de la hepatitis B o la hepatitis C)
- Historia del trasplante de órganos.
- Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a productos que contienen proteínas murinas O presencia de anticuerpos humanos anti-ratón (HAMA) antes de la inscripción (solo pacientes que han recibido terapia previa con anticuerpos murinos)
- La toxicidad previa grave de la expresión de ciclofosfamida o fludarabina GPC3 se evaluará mediante inmunohistoquímica estándar (IHC). Un tumor se considera GPC3 positivo cuando la tinción es de grado 2 (>25 % de células tumorales positivas) o superior con una puntuación de intensidad de 2 o superior en una escala de 0 a 4.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Células AGAR T
Se administrará GPC3-CAR e IL15 (células AGAR T) a pacientes con tumores sólidos positivos para GPC3.
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Se evaluarán cuatro esquemas de dosificación diferentes. Se evaluarán de tres a seis pacientes en cada programa de dosificación. Se evaluarán los siguientes niveles de dosis: DL1: 3x10^7/m2 DL2: 1x10^8/m2 DL3: 3x10^8/m2 DL4: 1x10^9/m2 Las dosis se calculan según el número real de células T transducidas con GPC3-CAR.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de Pacientes con Toxicidad Limitante de Dosis
Periodo de tiempo: 4 semanas
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Una toxicidad limitante de dosis se define como cualquier toxicidad que se considere relacionada principalmente con las células T CAR GPC3.
Específicamente aquellas que son de Grado 5; no hematológicas de Grado 3-4 que no regresan a Grado 2 dentro de las 72 horas; reacción alérgica de Grado 2-4; toxicidad hematológica de grado 4 que persiste durante 28 días o más; todas las toxicidades de SRC y neurológicas de grado 4 y las toxicidades de SRC y neurológicas de grado 3 que no regresan a Grado 1 dentro de los 7 días.
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4 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de Respuesta
Periodo de tiempo: 4 semanas
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La tasa de respuesta se calcula como el porcentaje de sujetos con la mejor respuesta global que es respuesta completa o respuesta parcial.
Según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST v1.1) para lesiones diana y evaluado por RMN: Respuesta Completa (RC), Desaparición de todas las lesiones diana; Respuesta Parcial (RP), Al menos una disminución del 30% en la suma del diámetro más largo (DM) de las lesiones diana, tomando como referencia la suma basal del DM.
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4 semanas
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Dosis Máxima Tolerada (DMT) de Células T Autólogas que Expresan Antígeno Quimérico Específico de Glicano-3 Co-expresando IL-15 Administradas a Pacientes con Tumores Sólidos Positivos para GPC3.
Periodo de tiempo: 28 días
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Definida como la dosis para la cual la estimación isotónica de la tasa de toxicidad es la más cercana a la tasa de toxicidad objetivo.
Si no hay DLT que determine una MTD, el nivel de dosis máximo se declarará como la MTD.
En caso de que el nivel de dosis más bajo se determine demasiado tóxico y se alcance el límite de eliminación, no se definirá ninguna MTD para el ensayo.
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28 días
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: David Steffin, MD, Baylor College of Medicine
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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Publicado por primera vez (Actual)
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Última actualización publicada (Actual)
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Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades urogenitales
- Neoplasias urogenitales
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias
- Enfermedades urogenitales masculinas
- Enfermedades Renales
- Enfermedades urológicas
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- Enfermedades urogenitales femeninas y complicaciones del embarazo
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- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias del Sistema Digestivo
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- Síndromes Neoplásicos Hereditarios
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- Tumor rabdoide
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- Efectos fisiológicos de las drogas
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- Agentes antirreumáticos
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Agentes antineoplásicos, alquilantes
- Agentes alquilantes
- Agonistas mieloablativos
- Ciclofosfamida
- Fludarabina
- Fosfato de fludarabina
Otros números de identificación del estudio
- H-47757 AGAR
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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