Receptor de antígeno quimérico específico de glipicano 3 blindado de interleucina-15 expresso em células T para tumores sólidos pediátricos
Interleucina-15 Receptor de antígeno quimérico específico de glipicano-3 blindado que expressa células T autólogas como imunoterapia para crianças com tumores sólidos
Os pacientes podem ser considerados se o câncer voltou, não desapareceu após o tratamento padrão ou o paciente não pode receber tratamento padrão. Este estudo de pesquisa usa células especiais do sistema imunológico chamadas células AGAR T, um novo tratamento experimental.
O corpo tem diferentes maneiras de combater infecções e doenças. Nenhuma maneira parece perfeita para combater o câncer. Este estudo de pesquisa combina duas formas diferentes de combater o câncer: anticorpos e células T. Anticorpos são tipos de proteínas que protegem o corpo de doenças infecciosas e possivelmente do câncer. As células T, também chamadas de linfócitos T, são células sanguíneas especiais que combatem infecções e podem matar outras células, incluindo células infectadas com vírus e células tumorais. Tanto os anticorpos quanto as células T têm sido usados para tratar pacientes com câncer. Eles se mostraram promissores, mas não foram fortes o suficiente para curar a maioria dos pacientes.
Os investigadores descobriram a partir de pesquisas anteriores que podem colocar um novo gene (uma pequena parte do que compõe o DNA e carrega suas características) nas células T que as farão reconhecer as células cancerígenas e matá-las. No laboratório, os pesquisadores criaram vários genes chamados de receptor de antígeno quimérico (CAR), a partir de um anticorpo chamado GPC3. O anticorpo GPC3 reconhece uma proteína encontrada em tumores sólidos, incluindo câncer de fígado pediátrico. Este CAR é chamado GPC3-CAR. Para tornar este CAR mais eficaz, os investigadores também adicionaram um gene que inclui IL15. A IL15 é uma proteína que ajuda as células CAR T a crescerem melhor e permanecerem no sangue por mais tempo, para que possam matar melhor os tumores. A mistura de GPC3-CAR e IL15 matou melhor as células tumorais em laboratório quando comparada com as células CAR T que não tinham IL15. células T) em pacientes com tumores sólidos positivos para GPC3, como o seu.
As células T feitas para carregar um gene chamado iCasp9 podem ser mortas quando encontram uma droga específica chamada AP1903. Os investigadores irão inserir o iCasp9 e o IL15 juntos nas células T usando um vírus que foi feito para este estudo. A droga (AP1903) é uma droga experimental que foi testada em humanos sem efeitos colaterais ruins. Os investigadores usarão esse medicamento para matar as células T, se necessário, devido a efeitos colaterais.
Este estudo testará células T geneticamente modificadas com um GPC3-CAR e IL15 (células AGAR T) em pacientes com tumores sólidos positivos para GPC3.
As células AGAR T são um produto experimental não aprovado pela Food and Drug Administration.
O objetivo deste estudo é encontrar a maior dose de células AGAR T que seja segura, ver quanto tempo elas duram no corpo, aprender quais são os efeitos colaterais e ver se as células AGAR T ajudarão as pessoas com GPC3- tumores sólidos positivos.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Aproximadamente 15-24 indivíduos participarão da parte de tratamento deste estudo.
Máximo de 180 mL de sangue (não excedendo 3ml/kg/dia) é coletado de pacientes para cultivar as células T e um retrovírus (um vírus especial que pode inserir o gene GPC3 CAR nas células T) é usado para modificá-los geneticamente. Depois que o gene CAR foi colocado nas células T, os pesquisadores se certificaram de que seriam capazes de matar células tumorais sólidas positivas para GPC3 em laboratório.
QUIMIOTERAPIA DE LINFODEPLEÇÃO:
Vários estudos sugerem que as células T infundidas precisam de espaço para serem capazes de aumentar em número/multiplicar-se e realizar suas funções e que isso pode não acontecer se houver muitas outras células T em circulação. Por isso, os participantes receberão tratamento com quimioterapia para linfodepleção. Esta quimioterapia significa que o participante receberá ciclofosfamida (Cytoxan) e fludarabina. Os participantes receberão esses medicamentos por 3 dias antes de receber a infusão de células T. Essas drogas diminuirão o número de células T próprias dos participantes antes que os investigadores infundam as células T AGAR.
COMO SERÁ A INFUSÃO:
Depois de fazer essas células, elas serão congeladas. Se o paciente concordar em participar deste estudo, no horário agendado para o tratamento do paciente, as células serão descongeladas e injetadas no paciente durante 5 a 10 minutos. O participante receberá as CÉLULAS AGAR T 48 a 72 horas após o término da quimioterapia.
Este é um estudo de escalonamento de dose, o que significa que os investigadores não sabem a dose mais alta de células T GAP que é segura. Para descobrir, os investigadores darão as células a pelo menos 3 participantes em um nível de dosagem. Se for seguro, os investigadores aumentarão a dose dada ao próximo grupo de participantes. A dose que cada paciente recebe depende de quantos participantes recebem o agente antes desse paciente e como eles reagem. O investigador dirá a cada paciente esta informação. Isso ajudará o participante a pensar sobre possíveis danos e benefícios. Como o tratamento é experimental, não se sabe o que provavelmente acontecerá com qualquer dose.
Todos os tratamentos serão administrados pelo Centro de Terapia Celular e Genética do Texas Children's Hospital.
Exames médicos antes do tratamento:
- Exame Físico e Histórico
- Exames de sangue para medir células sanguíneas, função renal e hepática.
- Teste de gravidez (se o participante for uma mulher que pode engravidar)
- Se o participante estiver infectado com o vírus da hepatite B (HBV), os investigadores farão um teste para medir os níveis do vírus
- Medições do tumor do participante por varreduras e o marcador tumoral alfa-fetoproteína (AFP), se o tumor do participante produzir esta proteína. Marcadores tumorais são moléculas no sangue que são mais altas quando uma pessoa tem certos tipos de câncer
Exames médicos durante e após o tratamento:
- Exames Físicos e Histórico
- Exames de sangue para medir células sanguíneas, função renal e hepática
- Se o participante estiver infectado com o vírus da hepatite B (HBV), os investigadores repetirão o teste e monitorarão os níveis do vírus
- Medições do tumor do participante por varreduras (4-6 semanas após a infusão) e AFP (se aplicável em 1, 2 e 4 semanas após a infusão).
- Biópsia do tumor entre 2-4 semanas após a infusão e conforme clinicamente indicado posteriormente. Para biópsias tumorais adicionais clinicamente indicadas, os investigadores solicitarão uma parte da amostra para pesquisa.
ESTUDOS DE SEGUIMENTO Os investigadores acompanharão o participante durante e após as injeções. Para saber mais sobre como as células T estão trabalhando no corpo do participante, até 60 mL (até 12 colheres de chá, não mais que 3ml/kg/dia) de sangue serão retirados do participante antes da quimioterapia, antes do T- infusão de células, 1 a 4 horas após a infusão, 3 a 4 dias após a infusão (este ponto de tempo é opcional) em 1 semana, 2 semanas, 4 semanas e 8 semanas após a injeção, a cada 3 meses para
1 ano, a cada 6 meses por 4 anos e depois a cada ano pelos próximos 10 anos. O tempo total de participação neste estudo será de 15 anos.
Durante os pontos de tempo listados acima, se as células T forem encontradas no sangue do participante em uma certa quantidade, 5 mL extras de sangue podem precisar ser coletados para testes adicionais.
Os investigadores usarão esse sangue para procurar a frequência e a atividade das células que os investigadores forneceram; isto é, aprender mais sobre como as células T funcionam e quanto tempo elas duram no corpo. Os investigadores também usarão esse sangue para verificar se há algum efeito colateral de longo prazo de colocar o novo gene (receptor de antígeno quimérico, CAR) nas células. Além das coletas de sangue, como os participantes receberam células com um novo gene inserido, os participantes precisarão de um acompanhamento de longo prazo por 15 anos para que os investigadores possam verificar se há algum efeito colateral de longo prazo. da transferência de genes.
Uma vez por ano, será solicitado aos participantes que façam uma coleta de sangue e respondam a perguntas sobre sua saúde geral e condição médica. Os investigadores podem solicitar aos participantes que relatem quaisquer hospitalizações recentes, novos medicamentos ou o desenvolvimento de condições ou doenças que não estavam presentes quando os participantes se inscreveram no estudo e podem solicitar a realização de exames físicos e/ou laboratoriais, se necessário.
Quando a biópsia do tumor é realizada por razões clínicas, os investigadores solicitarão permissão para obter amostras em excesso para saber mais sobre os efeitos do tratamento na doença do participante.
Em caso de morte, os investigadores vão pedir permissão para fazer uma autópsia para saber mais sobre os efeitos do tratamento na doença do participante e se houve algum efeito colateral das células com o novo gene.
Além disso, os investigadores gostariam de pedir permissão aos participantes para usar a biópsia do tumor apenas para fins de pesquisa. O risco associado à biópsia será discutido detalhadamente com cada participante em um formulário de consentimento específico do procedimento. Os investigadores testarão a amostra para ver se as células GAP T podem ser encontradas no tumor e que efeito tiveram nas células tumorais.
Se os participantes desenvolverem um segundo crescimento anormal de câncer, sangue significativo ou distúrbio do sistema nervoso durante o estudo, uma amostra de biópsia do tecido será testada.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Texas Children's Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Elegibilidade de aquisição
Critério de inclusão:
- Tumores sólidos positivos para GPC3* recidivantes ou refratários
- Idade ≥ 1 ano e ≤ 21 anos
- Pontuação de Lansky ou Karnofsky ≥60%
- Expectativa de vida ≥16 semanas
- Pontuação de Child-Pugh-Turcotte
- Consentimento informado explicado, entendido e assinado pelo paciente/responsável. Paciente/responsável recebeu cópia do consentimento informado
Critério de exclusão:
- História de reações de hipersensibilidade a produtos contendo proteína murina OU presença de anticorpo humano anti-camundongo (HAMA) antes da inscrição (somente pacientes que receberam terapia anterior com anticorpos murinos)
- História do transplante de órgãos
- HIV positivo conhecido
- Infecção bacteriana, fúngica ou viral ativa (exceto infecções por vírus da hepatite B ou hepatite C)
- Toxicidade prévia grave de ciclofosfamida ou fludarabina
Elegibilidade para tratamento
Critério de inclusão:
- Idade ≥ 1 ano e ≤ 21 anos
- Barcelona Clinic Liver Cancer Stage A, B ou C (somente para pacientes com carcinoma hepatocelular)
- Expectativa de vida de ≥ 12 semanas
- Pontuação Lansky ou Karnofsky ≥ 60%
- Escore de Child-Pugh-Turcotte < 7 (somente para pacientes com carcinoma hepatocelular)
- Função adequada dos órgãos:
- Depuração de creatinina estimada por Cockcroft Gault ou Schwartz ≥ 60 ml/min
- AST sérica < 5 vezes LSN
- bilirrubina total < 3 vezes o LSN para a idade
- INR ≤1,7 (somente para pacientes com carcinoma hepatocelular)
- contagem absoluta de neutrófilos > 500/microlitro
- contagem de plaquetas > 25.000/microlitro (pode ser transfundido)
- Hgb ≥7,0 g/dl (pode ser transfundido)
- oximetria de pulso >90% em ar ambiente
- Recuperado de efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias anteriores e agentes em investigação antes de entrar neste estudo
- Pacientes sexualmente ativas devem estar dispostas a utilizar um dos métodos de controle de natalidade mais eficazes por 3 meses após a infusão de células T.
- Consentimento informado explicado, entendido e assinado pelo paciente/responsável. Paciente/responsável recebeu cópia do consentimento informado
Critério de exclusão
- Gravidez ou lactação
- Infecção descontrolada
- Tratamento sistêmico com esteroides (maior ou igual a 0,5 mg equivalente de prednisona/kg/dia, ajuste da dose ou descontinuação da medicação deve ocorrer pelo menos 24 horas antes da infusão de células CAR T)
- HIV positivo conhecido
- Infecção bacteriana, fúngica ou viral ativa (exceto infecções por vírus da hepatite B ou hepatite C)
- História do transplante de órgãos
- História de reações de hipersensibilidade a produtos contendo proteína murina OU presença de anticorpo humano anti-camundongo (HAMA) antes da inscrição (somente pacientes que receberam terapia anterior com anticorpos murinos)
- A toxicidade prévia grave da expressão de ciclofosfamida ou fludarabina GPC3 será avaliada por imuno-histoquímica padrão (IHC). Um tumor é considerado positivo para GPC3 quando a coloração é de Grau 2 (>25% de células tumorais positivas) ou superior com uma pontuação de intensidade de 2 ou superior em uma escala de 0 a 4.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Células T AGAR
GPC3-CAR e IL15 (células AGAR T) serão administrados a pacientes com tumores sólidos positivos para GPC3.
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Serão avaliados quatro esquemas de dosagem diferentes. Três a seis pacientes serão avaliados em cada esquema de dosagem. Os seguintes níveis de dose serão avaliados: DL1: 3x10^7/m2 DL2: 1x10^8/m2 DL3: 3x10^8/m2 DL4: 1x10^9/m2 As doses são calculadas de acordo com o número real de células T transduzidas GPC3-CAR.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de Pacientes com Toxicidade Limitadora da Dose
Prazo: 4 semanas
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Uma toxicidade limitante de dose é definida como qualquer toxicidade que seja considerada principalmente relacionada com as células T CAR GPC3.
Especificamente aquelas que são de Grau 5; toxicidade não hematológica de Grau 3-4 que não regrida para Grau 2 dentro de 72 horas; reação alérgica de Grau 2-4; toxicidade hematológica de Grau 4 que persista durante 28 dias ou mais; todas as toxicidades de SRC e neurológicas de Grau 4 e as toxicidades de SRC e neurológicas de Grau 3 que não regridam para Grau 1 dentro de 7 dias.
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4 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Taxa de Resposta
Prazo: 4 semanas
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A taxa de resposta é calculada como a percentagem de sujeitos com a melhor resposta global que é resposta completa ou resposta parcial.
De acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST v1.1) para lesões alvo e avaliada por ressonância magnética: Resposta Completa (CR), Desaparecimento de todas as lesões alvo; Resposta Parcial (PR), Pelo menos uma diminuição de 30% na soma do diâmetro mais longo (LD) das lesões alvo, tomando como referência a soma LD basal.
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4 semanas
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Dose Máxima Tolerada (DMT) de Células T Autólogas Expressando Antígeno Quimérico Específico de Glicano-3 Co-expressando IL-15 Administradas a Doentes com Tumores Sólidos Positivos para GPC3.
Prazo: 28 dias
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Definida como a dose para a qual a estimativa isotónica da taxa de toxicidade está mais próxima da taxa de toxicidade alvo.
Se não houver DLT que determine um MTD, o nível de dose máximo será declarado como o MTD.
Caso o nível de dose mais baixo seja considerado demasiado tóxico e o limite de eliminação seja atingido, não será definido nenhum MTD para o ensaio.
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28 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: David Steffin, MD, Baylor College of Medicine
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças urogenitais
- Neoplasias urogenitais
- Neoplasias por local
- Neoplasias
- Doenças Urogenitais Masculinas
- Doenças renais
- Doenças Urológicas
- Doenças Urogenitais Femininas
- Doenças urogenitais femininas e complicações na gravidez
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias do Aparelho Digestivo
- Doenças do aparelho digestivo
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- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Antirreumáticos
- Antimetabólitos, Antineoplásicos
- Antimetabólitos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Agentes Antineoplásicos Alquilantes
- Agentes Alquilantes
- Agonistas Mieloablativos
- Ciclofosfamida
- Fludarabina
- Fosfato de fludarabina
Outros números de identificação do estudo
- H-47757 AGAR
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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