Almonertinib combinado con pirotinib en el tratamiento de pacientes con NSCLC avanzado con amplificación/mutación de HER-2 después de la resistencia a EGFR-TKI (APPEAR)

Criterios de inclusión:

• 1. 18 ≤ edad ≤75, independientemente del género. 2. NSCLC no escamoso (incluidos los pacientes en estadio IIIB-IV que recayeron después de un tratamiento quirúrgico previo o fueron diagnosticados recientemente). De acuerdo con los Criterios de estadificación del cáncer de pulmón de la edición 8 de AJCC) 3. El tratamiento previo con EGFR-TKI (no limitado a álgebra) y la progresión radiográfica de la enfermedad se permitieron con menos o igual quimioterapia de primera línea.

  4. Antes de la inclusión en este estudio (después del último tratamiento), se detectaron tejidos tumorales o muestras de sangre con deleción del exón 19 sensible a EGFR o mutación L858R (con o sin T790M) y mutación her-2 (incluida la mutación o amplificación sensible, en el que la amplificación debe ser confirmada por FISH).

  5. La puntuación del estado físico del Eastern Tumor Tissue Cooperative Group (ECOG) fue de 0 o 1 y no se deterioró en las 2 semanas anteriores, con una supervivencia mínima esperada de 12 semanas.

  6. El paciente tenía al menos una lesión tumoral que no había recibido tratamiento local previo como irradiación, ni había recibido biopsia durante el período de selección, y podía medirse con precisión al inicio, con el diámetro más largo ≥ 10 mm al inicio (diámetro corto ≥ 15 mm para los ganglios linfáticos). El método de medición elegido es adecuado para mediciones repetidas precisas y puede ser tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN). Si solo hay una lesión medible y ningún tratamiento local previo, como la irradiación, se puede aceptar como la lesión objetivo y se debe realizar una evaluación inicial de la lesión tumoral al menos 14 días después de la biopsia diagnóstica.

  7. Para las mujeres fértiles, se debe usar un método anticonceptivo adecuado y no se debe amamantar durante 3 meses desde la selección hasta la interrupción del tratamiento del estudio. Una prueba de embarazo es negativa antes de la administración, o no hay riesgo comprobado de embarazo si se cumple uno de los siguientes criterios: A. La posmenopausia se define como amenorrea después de los 50 años y al menos 12 meses después de la interrupción de toda la terapia de reemplazo hormonal exógena. .

B. Las mujeres menores de 50 años también se pueden considerar posmenopáusicas si suspenden toda la terapia hormonal exógena durante 12 meses o más y sus niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) están dentro de la referencia posmenopáusica de laboratorio. rango.

C. Se ha sometido a una esterilización irreversible, incluida la histerectomía, la ovariectomía bilateral o la salpingectomía bilateral, excepto la ligadura de trompas bilateral.

8. Los pacientes varones deben usar métodos anticonceptivos de barrera (es decir, condones) desde la selección hasta 3 meses después de suspender el tratamiento.

9. El sujeto está dispuesto a participar y firma personalmente el consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

• 1. Recibió alguno de los siguientes tratamientos: A. Los pacientes se habían sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio; B. Recibió más del 30% de irradiación de médula ósea o radioterapia extensa dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco; C. Dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, se utilizó un agente inhibidor de CYP3A4, un inductor o un fármaco con margen terapéutico estrecho para el sustrato sensible a CYP3A4.

  2. Pacientes con otras neoplasias malignas que requieran tratamiento estándar o cirugía mayor dentro de los 2 años posteriores a la primera administración del tratamiento en estudio.

  3. Al momento de iniciar el tratamiento, había toxicidad residual del tratamiento anterior que no se aliviaba, mayor que el nivel 1 de CTCAE, excepto la pérdida de cabello y la neurotoxicidad de nivel 2 causada por la quimioterapia previa.

  4. Compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales, a menos que sean asintomáticas, estables y que no requieran terapia con esteroides al menos 2 semanas antes de la primera administración del tratamiento del estudio.

  5. A criterio del investigador, hubo enfermedades sistémicas graves o mal controladas, como hipertensión mal controlada, constituciones hemorrágicas activas o infecciones activas. No hay necesidad de detectar enfermedades crónicas.

  6. Las náuseas, los vómitos o las enfermedades gastrointestinales crónicas resistentes al tratamiento, la incapacidad para tragar los fármacos en investigación o los antecedentes de resección intestinal extensa pueden interferir con la absorción adecuada de amitinib.

  7. Cumplir con cualquiera de los siguientes resultados de exámenes cardíacos: A. Corrección media del intervalo QT (QTc) > 470 mseg obtenida mediante 3 exámenes de electrocardiograma (ECG) en estado de reposo, y la corrección del intervalo QT (QTcF) se realizó utilizando la fórmula de Fridericia; B. El ECG en reposo indicó una variedad de ritmos clínicamente significativos y anomalías morfológicas en la conducción o el ECG (como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular de grado 3, bloqueo auriculoventricular de grado 2 e intervalo PR > 250 mseg).

C. Presencia de cualquier factor que aumente el riesgo de QTc prolongado o eventos de arritmia, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable en familiares inmediatos menores de 40 años. , o cualquier combinación de medicamentos que prolonguen el intervalo QT; D. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤40%. 8. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, antecedentes de neumonía por radiación que requiera tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.

9. Reserva de médula ósea o función de órganos insuficiente para alcanzar los siguientes límites de laboratorio: A. Recuento absoluto de neutrófilos <1,5×109/L; B. Recuento de plaquetas <100×109/L; C. Hemoglobina <90 g/L (<9 g/dL); D. Si no hay metástasis hepática clara, el límite superior (LSN) de alanina aminotransferasa > es 2,5 veces superior al normal; Si hay metástasis hepática, alanina aminotransferasa > 5×LSN; E. Si no hay metástasis hepática definida, aspartato aminotransferasa > 2,5 × ULN; Si hay metástasis hepáticas, ácido aspártico aminotransferasa > 5×LSN; F. Si no hay metástasis hepática definida, bilirrubina total > 1,5 × LSN; Síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia libre) o metástasis hepática, bilirrubina total > 3 × LSN; G. Creatinina > 1,5 × LSN y aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft - Gault); Se requiere la confirmación del aclaramiento de creatinina solo si la creatinina es > 1,5 × LSN.

10. Mujeres durante la lactancia o en el estudio que tuvieron resultados positivos en la prueba de embarazo en sangre u orina dentro de los 3 días anteriores a la primera administración del tratamiento.

11 Antecedentes de hipersensibilidad a cualquier componente activo o inactivo de amitinib o a fármacos químicamente similares o similares a amitinib.

12. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquier componente activo o inactivo del pirrolitinib o a fármacos químicamente similares o similares al pirrolitinib.

13. Las lesiones oculares graves o no controladas que, a juicio del médico, aumenten el riesgo para la seguridad del paciente.

14. Pacientes identificados por el investigador como propensos a tener un cumplimiento deficiente de los procedimientos y requisitos del estudio.

15. Pacientes identificados por el investigador con cualquier condición que ponga en peligro la seguridad del paciente o interfiera con la evaluación del estudio.