Альмонертиниб в сочетании с пиротинибом в лечении пациентов с запущенным НМРЛ с амплификации/мутацией HER-2 после резистентности к EGFR-TKI (APPEAR)

Критерии включения:

• 1. 18 ≤ возраст ≤75 лет, независимо от пола. 2. Неплоскоклеточный НМРЛ (включая больных IIIB-IV стадий, у которых возник рецидив после предшествующего хирургического лечения или впервые выявленный). Согласно изданию AJCC 8 Критерии стадии рака легких) 3. Предыдущее лечение с помощью EGFR-TKI (не ограничиваясь алгеброй) и рентгенографическое прогрессирование заболевания были разрешены при меньшей или равной химиотерапии первой линии.

  4. Перед включением в это исследование (после последнего лечения) в опухолевых тканях или образцах крови были обнаружены чувствительные к EGFR делеция 19 экзона или мутация L858R (с или без T790M) и мутация her-2 (включая чувствительную мутацию или амплификацию, в котором амплификация должна быть подтверждена FISH).

  5. Оценка физического состояния Восточной кооперативной группы по опухолям и тканям (ECOG) составила 0 или 1 и не ухудшилась в течение предыдущих 2 недель с минимальной ожидаемой выживаемостью 12 недель.

  6. У пациента было по крайней мере одно опухолевое образование, которое не подвергалось предшествующему местному лечению, такому как облучение, и ему не проводилась биопсия в период скрининга, и его можно было точно измерить на исходном уровне, с самым длинным диаметром ≥ 10 мм на исходном уровне (короткий диаметр ≥ 15 мм для лимфатических узлов). Выбранный метод измерения подходит для точных повторных измерений и может представлять собой компьютерную томографию (КТ) или магнитно-резонансную томографию (МРТ). Если имеется только одно поддающееся измерению поражение и не проводилось предшествующее местное лечение, такое как облучение, оно может быть принято в качестве целевого поражения, и базовая оценка опухолевого поражения должна быть проведена не менее чем через 14 дней после диагностической биопсии.

  7. Женщинам детородного возраста следует использовать соответствующие средства контрацепции и воздерживаться от грудного вскармливания в течение 3 месяцев с момента скрининга до прекращения лечения исследуемым препаратом. Тест на беременность отрицательный перед введением или нет доказанного риска беременности, если соблюдается один из следующих критериев: A. Постменопауза определяется как аменорея в возрасте старше 50 лет и по крайней мере через 12 месяцев после прекращения всей экзогенной заместительной гормональной терапии. .

B. Женщины моложе 50 лет также могут считаться постменопаузальными, если они прекращают любую экзогенную гормональную терапию на 12 месяцев или более и их уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) находятся в пределах лабораторных постменопаузальных эталонных значений. диапазон.

C. Была проведена необратимая стерилизация, включая гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию или двустороннюю сальпингэктомию, за исключением двусторонней перевязки маточных труб.

8. Пациенты мужского пола должны использовать барьерную контрацепцию (например, презервативы) с момента скрининга и до 3 месяцев после прекращения лечения.

9. Субъект желает участвовать и лично подписать информированное согласие.

Критерий исключения:

• 1. Получали любое из следующих видов лечения: A. Пациенты перенесли серьезную операцию в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата; B. Получили более 30% облучения костного мозга или экстенсивной лучевой терапии в течение 4 недель до первого введения препарата; C. В течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата применяли ингибитор CYP3A4, индуктор или препарат с узким терапевтическим окном для чувствительного к CYP3A4 субстрата.

  2. Пациенты с другими злокачественными новообразованиями, требующие стандартного лечения или серьезной операции в течение 2 лет после первого применения исследуемого лечения.

  3. Во время начала лечения имелась остаточная токсичность от предыдущего лечения, которая не уменьшилась, выше, чем уровень 1 по CTCAE, за исключением выпадения волос и нейротоксичности уровня 2, вызванных предшествующей химиотерапией.

  4. Компрессия спинного мозга или метастазы в головной мозг, за исключением случаев, когда заболевание протекает бессимптомно, стабильно и не требует стероидной терапии по крайней мере за 2 недели до первого введения исследуемого препарата.

  5. По усмотрению исследователя, имелись какие-либо серьезные или плохо контролируемые системные заболевания, такие как плохо контролируемая гипертензия, активные кровотечения или активные инфекции. Нет необходимости проходить обследование на наличие хронических заболеваний.

  6. Рефрактерная тошнота, рвота или хронические желудочно-кишечные заболевания, неспособность глотать исследуемые препараты или обширная резекция кишечника в анамнезе могут препятствовать адекватному всасыванию амитиниба.

  7. Соответствует любому из следующих результатов кардиологического исследования: A. средняя коррекция интервала QT (QTc) > 470 мс, полученная с помощью 3 исследований электрокардиограммы (ЭКГ) в состоянии покоя, и коррекция интервала QT (QTcF) проводилась по формуле Фридериции; B. На ЭКГ в покое были выявлены различные клинически значимые ритмы и морфологические нарушения проводимости или ЭКГ (такие как полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада 3 степени, атриовентрикулярная блокада 2 степени и интервал PR > 250 мс).

C. Наличие любого фактора, повышающего риск удлинения интервала QTc или событий аритмии, таких как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлинения интервала QT, семейный анамнез синдрома удлинения интервала QT или внезапная необъяснимая смерть у ближайших родственников в возрасте до 40 лет. или любую комбинацию препаратов, удлиняющих интервал QT; D. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤40%. 8. Интерстициальное заболевание легких в анамнезе, интерстициальное заболевание легких в анамнезе, радиационная пневмония в анамнезе, требующая лечения стероидами, или любые признаки клинически активного интерстициального заболевания легких.

9. Недостаточный резерв костного мозга или функции органа для достижения следующих лабораторных пределов: A. Абсолютное количество нейтрофилов <1,5×109/л; B. Число тромбоцитов <100×109/л; C. Гемоглобин <90 г/л (<9 г/дл); D. Если нет явных метастазов в печень, верхний предел (ВГН) аланинаминотрансферазы > в 2,5 раза выше нормы; Если есть метастазы в печень, аланинаминотрансфераза > 5×ВГН; E. Если нет определенных метастазов в печень, аспартатаминотрансфераза > 2,5×ВГН; Если есть метастазы в печень, аминотрансфераза аспарагиновой кислоты > 5×ВГН; F. Если нет явных метастазов в печень, общий билирубин > 1,5×ВГН; синдром Жильбера (несвязанная гипербилирубинемия) или метастазы в печень, общий билирубин > 3×ВГН; G. Креатинин > 1,5×ВГН и клиренс креатинина <50 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта); Подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если креатинин > 1,5×ВГН.

10. Женщины в период лактации или в исследовании, у которых были положительные результаты теста на беременность крови или мочи в течение 3 дней до первого введения лечения.

11. Наличие в анамнезе гиперчувствительности к любому активному или неактивному компоненту амитиниба или к препаратам, химически схожим или сходным с амитинибом.

12. Наличие в анамнезе гиперчувствительности к любому активному или неактивному компоненту пирролитиниба или к препаратам, химически схожим или сходным с пирролитинибом.

13. Любые серьезные или неконтролируемые поражения глаз, которые, по мнению врача, могут увеличить риск для безопасности пациента.

14. Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут плохо соблюдать процедуры и требования исследования.

15. Пациенты, выявленные исследователем как страдающие каким-либо заболеванием, угрожающим безопасности пациента или мешающим оценке исследования.