Almonertinib kombinerat med pyrotinib vid behandling av avancerad NSCLC-patienter med HER-2-förstärkning/mutation efter EGFR-TKI-resistens (APPEAR)

Inklusionskriterier:

• 1. 18 ≤ ålder ≤75, oavsett kön. 2. Icke-skivamuskel NSCLC (inklusive patienter i stadium IIIB-IV som återfallit efter tidigare kirurgisk behandling eller nydiagnostiserades). Enligt AJCC utgåva 8 lungcancer stadieindelningskriterier) 3. Tidigare behandling med EGFR-TKI (ej begränsad till algebra) och radiografisk sjukdomsprogression var tillåtna med mindre än eller lika med första linjens kemoterapi.

  4. Innan inkluderingen i denna studie (efter den sista behandlingen) upptäcktes tumörvävnader eller blodprover med EGFR-känslig 19 exon deletion eller L858R mutation (med eller utan T790M), och her-2 mutation (inklusive känslig mutation eller amplifiering, i vilken amplifiering bör bekräftas av FISH).

  5. Den fysiska statuspoängen för Eastern Tumor Tissue Cooperative Group (ECOG) var 0 eller 1 och försämrades inte under de föregående 2 veckorna, med en förväntad minsta överlevnad på 12 veckor.

  6. Patienten hade minst en tumörskada som inte hade fått tidigare lokal behandling såsom bestrålning, inte heller hade han fått biopsi under screeningsperioden, och den kunde mätas exakt vid baslinjen, med den längsta diametern ≥ 10 mm vid baslinjen (kort diameter ≥ 15 mm för lymfkörtlar). Den valda mätmetoden är lämplig för noggranna upprepade mätningar och kan vara datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT). Om det bara finns en mätbar lesion och ingen tidigare lokal behandling såsom bestrålning, kan den accepteras som målskadan, och en baslinjeutvärdering av tumörskadan ska utföras minst 14 dagar efter den diagnostiska biopsien.

  7. För fertila kvinnor bör lämplig preventivmedel användas och amning bör inte utföras under 3 månader från screening till avbrytande av studiebehandlingen. Ett graviditetstest är negativt före administrering, eller så finns det ingen bevisad risk för graviditet om något av följande kriterier är uppfyllt: A. Postmenopaus definieras som amenorré över 50 års ålder och minst 12 månader efter upphörande av all exogen hormonbehandling .

B. Kvinnor som är yngre än 50 år kan också betraktas som postmenopausala om de avbryter all exogen hormonbehandling i 12 månader eller mer och deras nivåer av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) ligger inom laboratoriets postmenopausala referens. räckvidd.

C. Har genomgått irreversibel sterilisering, inklusive hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, förutom bilateral tubal ligering.

8. Manliga patienter bör använda barriärpreventivmedel (d.v.s. kondomer) från screening till 3 månader efter att behandlingen har avbrutits.

9. Försökspersonen är villig att delta och personligen underteckna det informerade samtycket.

Exklusions kriterier:

• 1. Fick någon av följande behandlingar: A. Patienterna hade genomgått en större operation inom 4 veckor före den första administreringen av studieläkemedlet; B. Fick mer än 30 % av benmärgsstrålningen eller omfattande strålbehandling inom 4 veckor före den första administreringen av läkemedlet; C. Inom 7 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet användes CYP3A4-hämmande medel, inducerare eller läkemedel med ett smalt terapeutiskt fönster för CYP3A4-känsligt substrat.

  2. Patienter med andra maligniteter som kräver standardbehandling eller större operation inom 2 år efter den första administreringen av behandlingen som studeras.

  3. Vid tidpunkten för behandlingsstart fanns kvarvarande toxicitet från tidigare behandling som inte lindrades, större än CTCAE nivå 1, förutom håravfall och nivå 2 neurotoxicitet orsakad av tidigare kemoterapi.

  4. Ryggmärgskompression eller hjärnmetastaser, såvida de inte är asymtomatiska, stabila och inte kräver steroidbehandling minst 2 veckor före den första administreringen av studiebehandlingen.

  5. Enligt utredarens gottfinnande fanns det några allvarliga eller dåligt kontrollerade systemiska sjukdomar, såsom dåligt kontrollerad hypertoni, aktiva blödningar eller aktiva infektioner. Det finns inget behov av att screena för kroniska sjukdomar.

  6. Refraktärt illamående, kräkningar eller kronisk gastrointestinal sjukdom, oförmåga att svälja forskningsläkemedel eller en historia av omfattande tarmresektion, kan störa adekvat absorption av amitinib.

  7. Uppfyll något av följande hjärtundersökningsresultat: A. genomsnittlig korrigering av QT-intervall (QTc) > 470 msek erhållen genom 3 elektrokardiogram (EKG)-undersökningar i vilotillstånd, och QT-intervallkorrigering (QTcF) utfördes med Fridericia-formeln; B. Vilo-EKG:t indikerade en mängd olika kliniskt signifikanta rytmer och morfologiska abnormiteter i överledning eller EKG (såsom komplett vänster grenblock, grad 3 atrioventrikulärt block, grad 2 atrioventrikulärt block och PR-intervall > 250 msek).

C. Förekomst av någon faktor som ökar risken för förlängda QTc- eller arytmihändelser, såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, en familjehistoria med långt QT-syndrom eller plötslig oförklarlig död hos närmaste familjemedlemmar under 40 år , eller någon kombination av mediciner som förlänger QT-intervallet; D. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≤40%. 8. En historia av interstitiell lungsjukdom, en historia av läkemedelsinducerad interstitiell lungsjukdom, en historia av strålningslunginflammation som kräver steroidbehandling eller något tecken på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom.

9. Otillräcklig benmärgsreserv eller organfunktion för att uppnå följande laboratoriegränser: A. Absolut antal neutrofiler <1,5×109 / L; B. Trombocytantal <100×109 / L; C. Hemoglobin <90 g/L (<9 g/dL); D. Om det inte finns någon tydlig levermetastas, är den övre gränsen (ULN) för alaninaminotransferas > 2,5 gånger normal; Om det finns levermetastaser, alaninaminotransferas > 5×ULN; E. Om det inte finns någon säker levermetastas, aspartataminotransferas > 2,5×ULN; Om det finns levermetastaser, asparaginsyraaminotransferas > 5×ULN; F. Om det inte finns någon säker levermetastas, total bilirubin > 1,5×ULN; Gilberts syndrom (obunden hyperbilirubinemi) eller levermetastaser, totalt bilirubin > 3×ULN; G. Kreatinin > 1,5×ULN och kreatininclearance <50 ml/min (beräknat med Cockcroft - Gault-formeln); Bekräftelse av kreatininclearance krävs endast om kreatinin > 1,5×ULN.

10. Kvinnor under amning eller i studien som hade positiva blod- eller urintestresultat inom 3 dagar före den första behandlingen.

11. En historia av överkänslighet mot någon aktiv eller inaktiv komponent i amitinib eller mot läkemedel som kemiskt liknar eller liknar amitinib.

12. En historia av överkänslighet mot någon aktiv eller inaktiv komponent i pyrrolitinib eller mot läkemedel som kemiskt liknar eller liknar pyrrolitinib.

13. Alla allvarliga eller okontrollerade ögonskador som, enligt läkarens bedömning, kan öka patientens säkerhetsrisk.

14. Patienter som identifieras av utredaren som sannolikt har dålig överensstämmelse med studieprocedurer och krav.

15. Patienter som identifieras av utredaren som har något tillstånd som äventyrar patientsäkerheten eller stör studieutvärderingen.