Almonertinibi yhdistettynä pyrotinibiin pitkälle edenneiden NSCLC-potilaiden hoidossa, joilla on HER-2-amplifikaatio/mutaatio EGFR-TKI-resistenssin jälkeen (APPEAR)

Sisällyttämiskriteerit:

• 1. 18 ≤ ikä ≤ 75 sukupuolesta riippumatta. 2. Ei-squamous NSCLC (mukaan lukien vaiheen IIIB-IV potilaat, jotka uusiutuivat aikaisemman kirurgisen hoidon jälkeen tai joilla on äskettäin diagnosoitu). AJCC:n painoksen 8 mukaan keuhkosyövän vaiheistuskriteerit) 3. Aiempi EGFR-TKI-hoito (ei rajoitu algebraan) ja radiografinen taudin eteneminen sallittiin alle tai yhtä suurella ensimmäisen linjan kemoterapialla.

  4. Ennen sisällyttämistä tähän tutkimukseen (viimeisen hoidon jälkeen) kasvainkudoksissa tai verinäytteissä havaittiin EGFR-herkkä 19-eksonin deleetio tai L858R-mutaatio (T790M:n kanssa tai ilman) ja her-2-mutaatio (mukaan lukien herkkä mutaatio tai amplifikaatio, jossa vahvistus tulee vahvistaa FISH:lla).

  5. Eastern Tumor Tissue Cooperative Groupin (ECOG) fyysisen tilan pistemäärä oli 0 tai 1, eikä se huonontunut kahden edellisen viikon aikana, ja odotettu eloonjäämisaika on vähintään 12 viikkoa.

  6. Potilaalla oli vähintään yksi kasvainleesio, joka ei ollut saanut aikaisempaa paikallista hoitoa, kuten säteilytystä, eikä hän ollut saanut biopsiaa seulontajakson aikana, ja se voitiin mitata tarkasti lähtötasolla, pisin halkaisija ≥ 10 mm lähtötilanteessa (lyhyt halkaisija ≥ 15 mm imusolmukkeille). Valittu mittausmenetelmä soveltuu tarkkoihin toistuviin mittauksiin ja voi olla tietokonetomografia (CT) tai magneettikuvaus (MRI). Jos on vain yksi mitattavissa oleva vaurio eikä aikaisempaa paikallista hoitoa, kuten säteilytystä, voidaan hyväksyä kohdevaurioksi, ja kasvainleesion perusarviointi on suoritettava vähintään 14 päivää diagnostisen biopsian jälkeen.

  7. Hedelmällisillä naisilla tulee käyttää asianmukaista ehkäisyä, eikä imetystä saa suorittaa 3 kuukauteen seulonnasta tutkimushoidon lopettamiseen. Raskaustesti on negatiivinen ennen antoa tai raskauden riskiä ei ole todistettu, jos jokin seuraavista kriteereistä täyttyy: A. Postmenopaussi määritellään kuukautiskierroksi yli 50-vuotiaille ja vähintään 12 kuukautta kaiken eksogeenisen hormonikorvaushoidon lopettamisen jälkeen .

B. Alle 50-vuotiaita naisia ​​voidaan myös pitää postmenopausaaleina, jos he lopettavat kaiken eksogeenisen hormonihoidon 12 kuukaudeksi tai pidemmäksi ajaksi ja heidän luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot ovat laboratoriossa postmenopausaalisen viitearvon sisällä. alue.

C. Hänelle on tehty peruuttamaton sterilointi, mukaan lukien kohdunpoisto, molemminpuolinen munanpoisto tai molemminpuolinen salpingektomia, paitsi molemminpuolinen munanjohdinligaatio.

8. Miespotilaiden tulee käyttää esteehkäisyä (eli kondomia) seulonnasta 3 kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen.

9. Tutkittava on valmis osallistumaan ja allekirjoittamaan tietoisen suostumuksen henkilökohtaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

• 1. Sai mitä tahansa seuraavista hoidoista: A. Potilaille oli tehty suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa; B. saanut yli 30 % luuytimen säteilytyksestä tai laajasta sädehoidosta 4 viikon sisällä ennen lääkkeen ensimmäistä antoa; C. Seitsemän päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa käytettiin CYP3A4:ää estävää ainetta, induktoria tai lääkettä, jolla on kapea terapeuttinen ikkuna CYP3A4-herkälle substraatille.

  2. Potilaat, joilla on muita pahanlaatuisia kasvaimia, jotka vaativat tavanomaista hoitoa tai suurta leikkausta 2 vuoden sisällä tutkittavan hoidon ensimmäisestä annosta.

  3. Hoidon aloitushetkellä edellisestä hoidosta oli jäännöstoksisuutta, jota ei lievitetty, yli CTCAE-tason 1, lukuun ottamatta aiemman kemoterapian aiheuttamaa hiustenlähtöä ja tason 2 neurotoksisuutta.

  4. Selkäytimen kompressio tai metastaasit aivoissa, elleivät ne ole oireettomia, stabiileja ja jotka eivät vaadi steroidihoitoa vähintään 2 viikkoa ennen tutkimushoidon ensimmäistä antoa.

  5. Tutkijan harkinnan mukaan vakavia tai huonosti hallittuja systeemisiä sairauksia, kuten huonosti hallinnassa olevaa verenpainetautia, aktiivisia verenvuotoa tai aktiivisia infektioita, oli tutkijan harkinnan mukaan. Kroonisia sairauksia ei tarvitse seuloa.

  6. Refraktorinen pahoinvointi, oksentelu tai krooninen maha-suolikanavan sairaus, kyvyttömyys niellä tutkittavia lääkkeitä tai aiemmin tehty laaja suolen resektio voivat häiritä amitinibin riittävää imeytymistä.

  7. Täytä jokin seuraavista sydäntutkimustuloksista: A. QT-ajan (QTc) keskimääräinen korjaus > 470 ms, joka on saatu kolmella elektrokardiogrammitutkimuksella (EKG) lepotilassa, ja QT-ajan korjaus (QTcF) suoritettiin Friderician kaavalla; B. Lepo-EKG osoitti useita kliinisesti merkittäviä rytmejä ja morfologisia poikkeavuuksia johtumisessa tai EKG:ssä (kuten täydellinen vasemman nipun haarakatkos, asteen 3 eteiskammiokatkos, asteen 2 eteiskammiokatkos ja PR-väli > 250 ms).

C. Mikä tahansa tekijä, joka lisää pidentyneen QTc:n tai rytmihäiriötapahtumien riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, pitkä QT-oireyhtymä tai äkillinen selittämätön kuolema alle 40-vuotiailla perheenjäsenillä tai mikä tahansa QT-aikaa pidentävä lääkkeiden yhdistelmä; D. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≤40 %. 8. Aiemmin interstitiaalinen keuhkosairaus, lääkkeiden aiheuttama interstitiaalinen keuhkosairaus, steroidihoitoa vaatinut säteilykeuhkokuume tai jokin kliinisesti aktiivisesta interstitiaalisesta keuhkosairaudesta.

9. Riittämätön luuydinreservi tai elintoiminto seuraavien laboratoriorajojen saavuttamiseksi: A. Absoluuttinen neutrofiilien määrä <1,5 × 109 / L; B. Verihiutalemäärä <100 × 109/l; C. Hemoglobiini <90 g/l (<9 g/dl); D. Jos maksassa ei ole selvää etäpesäkettä, alaniiniaminotransferaasin yläraja (ULN) on > 2,5 kertaa normaali; Jos maksassa on etäpesäkkeitä, alaniiniaminotransferaasi > 5 × ULN; E. Jos ei ole selvää etäpesäkkeitä maksassa, aspartaattiaminotransferaasi > 2,5 × ULN; Jos maksassa on etäpesäkkeitä, asparagiinihappoaminotransferaasi > 5 × ULN; F. Jos ei ole selvää etäpesäkkeitä maksassa, kokonaisbilirubiini > 1,5 × ULN; Gilbertin oireyhtymä (sitoutumaton hyperbilirubinemia) tai maksametastaasi, kokonaisbilirubiini > 3 × ULN; G. Kreatiniini > 1,5 × ULN ja kreatiniinipuhdistuma < 50 ml/min (laskettu Cockcroft - Gaultin kaavalla); Kreatiniinipuhdistuma on vahvistettava vain, jos kreatiniini > 1,5 × ULN.

10. Naiset imetyksen aikana tai tutkimuksessa, joilla oli positiiviset veren tai virtsan raskaustestitulokset 3 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoidon antamista.

11. Aiempi yliherkkyys jollekin amitinibin aktiiviselle tai inaktiiviselle aineosalle tai lääkkeille, jotka ovat kemiallisesti samanlaisia ​​tai samankaltaisia ​​amitinibin kanssa.

12. Yliherkkyys jollekin pyrrolitinibin aktiiviselle tai inaktiiviselle aineosalle tai lääkkeille, jotka ovat kemiallisesti samanlaisia ​​tai samankaltaisia ​​kuin pyrrolitinibi.

13. Vakavat tai hallitsemattomat silmävauriot, jotka voivat lääkärin arvion mukaan lisätä potilaan turvallisuusriskiä.

14. Potilaat, joiden tutkija on todennut noudattavan huonosti tutkimusmenettelyjä ja -vaatimuksia.

15. Potilaat, joilla tutkija on todennut olevan jokin sairaus, joka vaarantaa potilasturvallisuuden tai häiritsee tutkimuksen arviointia.