Almonertinib v kombinaci s pyrotinibem v léčbě pacientů s pokročilým NSCLC s amplifikací/mutací HER-2 po rezistenci na EGFR-TKI (APPEAR)

Kritéria pro zařazení:

• 1. 18 ≤ věk ≤ 75, bez ohledu na pohlaví. 2. Neskvamózní NSCLC (včetně pacientů ve stadiu IIIB-IV, kteří relabovali po předchozí chirurgické léčbě nebo byli nově diagnostikováni). Podle AJCC vydání 8 kritérií stagingu rakoviny plic) 3. Předchozí léčba pomocí EGFR-TKI (bez omezení na algebru) a radiologická progrese onemocnění byly povoleny s méně než nebo rovnou chemoterapii první linie.

  4. Před zařazením do této studie (po poslední léčbě) byly nádorové tkáně nebo vzorky krve detekovány s EGFR-senzitivní delecí 19 exonu nebo mutací L858R (s nebo bez T790M) a her-2 mutací (včetně citlivé mutace nebo amplifikace, ve kterém by amplifikace měla být potvrzena FISH).

  5. Skóre fyzického stavu skupiny Eastern Tumor Tissue Cooperative Group (ECOG) bylo 0 nebo 1 a nezhoršilo se v předchozích 2 týdnech, s minimálním očekávaným přežitím 12 týdnů.

  6. Pacient měl alespoň jednu nádorovou lézi, která nebyla předtím lokálně léčena, jako je ozařování, ani nebyla během období screeningu podrobena biopsii a mohla být přesně změřena na začátku, s nejdelším průměrem ≥ 10 mm na začátku (krátký průměr ≥ 15 mm pro lymfatické uzliny). Zvolená metoda měření je vhodná pro přesná opakovaná měření a může jím být počítačová tomografie (CT) nebo magnetická rezonance (MRI). Pokud existuje pouze jedna měřitelná léze a žádná předchozí lokální léčba, jako je ozařování, může být přijata jako cílová léze a základní hodnocení nádorové léze se provede nejméně 14 dní po diagnostické biopsii.

  7. U fertilních žen by měla být používána vhodná antikoncepce a kojení by nemělo být prováděno po dobu 3 měsíců od screeningu do ukončení studijní léčby. Těhotenský test je před podáním negativní nebo není prokázáno riziko otěhotnění, pokud je splněno jedno z následujících kritérií: A. Postmenopauza je definována jako amenorea ve věku nad 50 let a alespoň 12 měsíců po ukončení veškeré exogenní hormonální substituční terapie .

B. Ženy mladší 50 let mohou být také považovány za postmenopauzální, pokud ukončí veškerou exogenní hormonální terapii na 12 měsíců nebo déle a jejich hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) jsou v rámci laboratorních postmenopauzálních referenčních hodnot rozsah.

C. Prodělal ireverzibilní sterilizaci, včetně hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo bilaterální salpingektomie, s výjimkou bilaterální tubární ligace.

8. Muži by měli používat bariérovou antikoncepci (tj. kondomy) od screeningu až do 3 měsíců po ukončení léčby.

9. Subjekt je ochoten se osobně zúčastnit a podepsat informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• 1. Podstoupili jakoukoli z následujících léčeb: A. Pacienti podstoupili velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku; B. podstoupilo více než 30 % ozáření kostní dřeně nebo rozsáhlé radioterapie během 4 týdnů před prvním podáním léku; C. Během 7 dnů před prvním podáním studovaného léčiva byla použita látka inhibující CYP3A4, induktor nebo léčivo s úzkým terapeutickým oknem pro substrát citlivý na CYP3A4.

  2. Pacienti s jinými malignitami vyžadujícími standardní léčbu nebo velký chirurgický výkon do 2 let od prvního podání studované léčby.

  3. V době zahájení léčby byla zbytková toxicita z předchozí léčby, která nebyla zmírněna, vyšší než CTCAE úroveň 1, s výjimkou ztráty vlasů a neurotoxicity úrovně 2 způsobené předchozí chemoterapií.

  4. Komprese míchy nebo mozkové metastázy, pokud nejsou asymptomatické, stabilní a nevyžadující léčbu steroidy alespoň 2 týdny před prvním podáním studijní léčby.

  5. Podle uvážení zkoušejícího se vyskytla jakákoli závažná nebo špatně kontrolovaná systémová onemocnění, jako je špatně kontrolovaná hypertenze, aktivní krvácivé konstituce nebo aktivní infekce. Není třeba provádět screening na chronická onemocnění.

  6. Refrakterní nauzea, zvracení nebo chronické gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout výzkumné léky nebo anamnéza rozsáhlé resekce střeva mohou narušovat adekvátní absorpci amitinibu.

  7. Dosáhněte kteréhokoli z následujících výsledků srdečního vyšetření: A. střední korekce QT intervalu (QTc) > 470 msec získaná 3 vyšetřeními elektrokardiogramu (EKG) v klidovém stavu a korekce QT intervalu (QTcF) byla provedena pomocí Fridericia vzorce; B. Klidové EKG indikovalo různé klinicky významné rytmy a morfologické abnormality ve vedení nebo EKG (jako je úplná blokáda levého raménka raménka, atrioventrikulární blok 3. stupně, atrioventrikulární blok 2. stupně a PR interval > 250 ms).

C. Přítomnost jakéhokoli faktoru, který zvyšuje riziko prodlouženého QTc nebo příhod arytmie, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo náhlá nevysvětlitelná smrt u nejbližších rodinných příslušníků mladších 40 let nebo jakákoli kombinace léků, které prodlužují QT interval; D. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ 40 %. 8. Anamnéza intersticiálního plicního onemocnění, anamnéza intersticiálního plicního onemocnění vyvolaného léky, anamnéza radiační pneumonie vyžadující léčbu steroidy nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivního intersticiálního plicního onemocnění.

9. Nedostatečná rezerva kostní dřeně nebo orgánová funkce k dosažení následujících laboratorních limitů: A. Absolutní počet neutrofilů <1,5×109/l; B. Počet krevních destiček <100x109/l; C. Hemoglobin <90 g/l (<9 g/dl); D. Pokud nejsou žádné jasné metastázy v játrech, je horní hranice (ULN) alaninaminotransferázy > 2,5krát normální; Pokud jsou metastázy v játrech, alaninaminotransferáza > 5×ULN; E. Není-li definitivní metastáza v játrech, aspartátaminotransferáza > 2,5×ULN; Pokud jsou metastázy v játrech, aminotransferáza kyseliny asparagové > 5×ULN; F. Pokud nejsou žádné definitivní jaterní metastázy, celkový bilirubin > 1,5×ULN; Gilbertův syndrom (nevázaná hyperbilirubinémie) nebo jaterní metastázy, celkový bilirubin > 3×ULN; G. Kreatinin > 1,5×ULN a clearance kreatininu <50 ml/min (vypočteno podle Cockcroftova - Gaultova vzorce); Potvrzení clearance kreatininu je nutné pouze v případě, že kreatinin > 1,5×ULN.

10. Ženy během laktace nebo ve studii, které měly pozitivní těhotenský test z krve nebo moči do 3 dnů před prvním podáním léčby.

11. Anamnéza přecitlivělosti na jakoukoli aktivní nebo neaktivní složku amitinibu nebo na léky chemicky podobné nebo podobné amitinibu.

12. Anamnéza přecitlivělosti na jakoukoli aktivní nebo neaktivní složku pyrrolitinibu nebo na léky chemicky podobné nebo podobné pyrrolitinibu.

13. Jakékoli závažné nebo nekontrolované oční léze, které mohou podle úsudku lékaře zvýšit bezpečnostní riziko pacienta.

14. Pacienti identifikovaní zkoušejícím jako pacienti, u nichž je pravděpodobné, že budou špatně dodržovat postupy a požadavky studie.

15. Pacienti identifikovaní zkoušejícím jako pacienti s jakýmkoli stavem, který ohrožuje bezpečnost pacienta nebo narušuje hodnocení studie.