DeciFace: descifrar la influencia de los orígenes étnicos en las características dismórficas faciales de los trastornos mendelianos raros

Trastorno genético y fenotipo facial

Hay más de 7000 trastornos genéticos conocidos, y se estima que el número de afectados es alrededor del 6-10% de la población1. Alrededor del 30 al 40% de los trastornos genéticos tienen cambios físicos en la cara y el cráneo, como el síndrome de Down o el síndrome X frágil. Por lo tanto, el fenotipo facial conocido de muchos trastornos genéticos es muy informativo para el diagnóstico clínico. Como todos saben, un diagnóstico rápido y preciso de los trastornos genéticos es fundamental para prevenir posibles problemas de salud. Para genetistas clínicos y pediatras, se necesita un alto grado de experiencia y conocimientos para diagnosticar trastornos genéticos a través del fenotipo facial. Sin embargo, hay algunos dilemas para este tema. Primero, el reconocimiento de una presentación no clásica o un trastorno genético ultra raro está limitado por la experiencia previa del experto humano individual. En segundo lugar, algunos trastornos genéticos se confundirán en la clínica porque tienen algunos subtipos (más de un fenotipo típico) o características faciales superpuestas con otros trastornos, como el síndrome de Cornelia de Lange. Por último, la dificultad del diagnóstico aumentará debido a que el fenotipo facial a veces es de amplio espectro o se vuelve más prominente con la edad, como la mucopolisacaridosis. Brevemente, el diagnóstico de trastornos genéticos a través del fenotipo facial todavía tiene un desafío.

Análisis facial automatizado

La investigación del reconocimiento asistido por computadora se ha ocupado durante mucho tiempo de los problemas relacionados con el análisis facial, especialmente para la presentación no clásica o los trastornos genéticos ultra raros. En otras palabras, el uso de sistemas informáticos como ayuda o referencia para los clínicos es cada vez más importante2-6. En los últimos años, Face2Gene (FDNA Inc., Boston MA, EE. UU.) ha sido una herramienta novedosa y ampliamente utilizada para detectar fenotipos faciales y reconocer características dismórficas a partir de fotografías frontales bidimensionales (2D)2. La tecnología de análisis de novelas de dismorfismo facial (FDNA) en Face2Gene se llama DeepGestalt, que se basa en redes neuronales convolucionales profundas (DCNN) y utiliza visión artificial y algoritmos de aprendizaje profundo. El flujo de alto nivel de DeepGestalt es como lo describen Yaron Gurovich et al. Primero, se procesa previamente una nueva imagen de entrada para lograr la detección de rostros, la detección de puntos de referencia y la alineación, y luego se recorta la imagen de entrada en regiones faciales. El segundo es introducir cada región en un DCNN y obtener un vector softmax que indique su correspondencia con cada síndrome en el modelo. En tercer lugar, se agregan y clasifican los vectores de salida de todas las DCNN regionales para obtener la lista clasificada final de trastornos genéticos. La parte de la arquitectura DCNN de DeepGestalt es una continuación. Hay diez capas convolucionales en la red, y todas menos la última son seguidas por la normalización por lotes y una unidad lineal rectificada (ReLU). Se aplica una capa de agrupación después de cada par de capas convolucionales (CONV) (agrupación máxima después de los primeros cuatro pares y agrupación promedio después del quinto par). Y luego, las capas CONV son seguidas por una capa conectada completa con abandono (0.5) y una capa softmax. Por lo tanto, aparece un mapa de calor de muestra después de cada capa de agrupación. Comparando las características de bajo nivel de las primeras capas y las características de alto nivel de la capa final, estas últimas pueden identificar características más complejas en la imagen de entrada y han tendido a emerger rasgos faciales distintivos cuando desaparecen las características relacionadas con la identidad. Actualmente, el modelo DeepGestalt se entrena en un conjunto de datos de más de 17 000 imágenes que cubren más de 200 trastornos genéticos diferentes seleccionados a través de Face2Gene, una plataforma de fenotipado impulsada por la comunidad.

El artículo que identifica los fenotipos faciales de los trastornos genéticos utilizando el aprendizaje profundo brinda la confiabilidad de DeepGestalt para diagnosticar trastornos genéticos a través del análisis facial automatizado. El modelo gestáltico binario distingue un trastorno específico de un conjunto de otros trastornos. Para el síndrome de Cornelia de Lange, DeepGestalt logra una precisión del 96,88 %, una sensibilidad del 95,67 % y una especificidad del 100 %. Para el síndrome de Angelman, DeepGestalt logra una precisión del 92 %, una sensibilidad del 80 % y una especificidad del 100 %. En comparación con estudios relacionados anteriores, ambos tienen una capacidad de diagnóstico más precisa. El modelo gestalt especializado se utiliza para clasificar diferentes genotipos de un mismo síndrome. El síndrome de Noonan con una mutación genética en PTPN11, SOS1, RAF1, RIT1 o KRAS es un modelo utilizado para probar el rendimiento de DeepGestalt. En este estudio, DeepGestalt es una versión truncada y predice solo las cinco clases deseadas. El resultado es una precisión top-1 del 64 %, que es superior a la probabilidad aleatoria del 20 %, lo que permite a los genetistas investigar las correlaciones fenotipo-genotipo. El modelo gestáltico multiclase es que DeepGestalt realiza un análisis gestáltico facial a escala. DeepGestalt tiene una precisión del 90,6 % entre los 10 primeros en el conjunto de pruebas clínicas y del 89,4 % en el conjunto de pruebas de publicación. La precisión top-5 y top-1 para el conjunto de pruebas clínicas alcanza el 85,4 % y el 61,3 %, respectivamente, y para el conjunto de pruebas de publicaciones, el 83,2 % y el 68,7 %, respectivamente. Por lo tanto, el clínico puede alcanzar una mejor priorización y diagnóstico de los trastornos genéticos a través de un marco de análisis facial automatizado. Potencialmente, DeepGestalt agrega un valor considerable a la evaluación del fenotipo facial de un trastorno genético en genética clínica, estudio molecular e investigación.

En 2022, basándose en el trabajo anterior, Hsieh et al. propuso GestaltMatcher6, que utilizó DCNN entrenados en fotos de pacientes como codificador para convertir fotos faciales en vectores de características para formar un Espacio de fenotipo facial clínico (CFPS). Luego cuantificaron la similitud entre los pacientes por la distancia del coseno de dos vectores en CFPS. Con este enfoque, los investigadores pueden respaldar los síndromes ultra raros que carecen de imágenes para entrenar y llevar los síndromes admitidos al siguiente nivel (de 299 a 1115 síndromes). GestaltMatcher también puede identificar nuevos trastornos. Además, contribuye a la larga discusión sobre la distinguibilidad dentro de la nosología de las enfermedades genéticas. Actualmente, hay 11 nuevos genes de enfermedades bajo análisis, y cuatro de ellos se enviaron a la revista de revisión por pares.