DeciFace: decifrar a influência de origens étnicas nas características dismórficas faciais de distúrbios mendelianos raros

Distúrbio genético e fenótipo facial

Existem mais de 7.000 distúrbios genéticos conhecidos, e o número de afetados é estimado em cerca de 6-10% da população1. Cerca de 30 a 40% das doenças genéticas apresentam alterações físicas na face e no crânio, como a síndrome de Down ou a síndrome do X frágil. Portanto, o fenótipo facial conhecido de muitos distúrbios genéticos é altamente informativo para o diagnóstico clínico. Como todos sabem, um diagnóstico rápido e preciso de doenças genéticas é essencial para prevenir possíveis problemas de saúde. Para os geneticistas clínicos e pediatras, é necessário um alto grau de experiência e especialização para diagnosticar doenças genéticas através do fenótipo facial. No entanto, existem alguns dilemas para esta questão. Primeiro, o reconhecimento da apresentação não clássica ou distúrbio genético ultra-raro é limitado pela experiência anterior do especialista humano individual. Em segundo lugar, alguns distúrbios genéticos serão confundidos na clínica porque têm alguns subtipos (mais de um fenótipo típico) ou características faciais sobrepostas com outros distúrbios, como a síndrome de Cornelia de Lange. Por fim, a dificuldade de diagnóstico aumentará devido ao fenótipo facial às vezes ser de amplo espectro ou se tornar mais proeminente com a idade, como a mucopolissacaridose. Resumidamente, o diagnóstico de doenças genéticas através do fenótipo facial ainda é um desafio.

Análise facial automatizada

A pesquisa de reconhecimento auxiliado por computador há muito lida com problemas relacionados à análise facial, especialmente para apresentação não clássica ou distúrbios genéticos ultra-raros. Em outras palavras, o uso de sistemas informatizados como auxílio ou referência para os clínicos está se tornando cada vez mais importante2-6. Nos últimos anos, Face2Gene (FDNA Inc., Boston MA, EUA) tem sido uma ferramenta nova e amplamente utilizada para detectar fenótipo facial e reconhecer características dismórficas de fotografias frontais bidimensionais (2D)2. A nova tecnologia de análise de dismorfismo facial (FDNA) no Face2Gene é chamada DeepGestalt, que se baseia em redes neurais convolucionais profundas (DCNNs) e usa visão computacional e algoritmos de aprendizado profundo. O fluxo de alto nível do DeepGestalt é descrito por Yaron Gurovich et al.. Primeiro é o pré-processamento de uma nova imagem de entrada para obter detecção de face, detecção de pontos de referência e alinhamento e, em seguida, recortar a imagem de entrada em regiões faciais. O segundo é alimentar cada região em um DCNN e obter um vetor softmax que indica sua correspondência com cada síndrome no modelo. O terceiro é agregar e classificar os vetores de saída de todas as DCNNs regionais para obter a lista final classificada de distúrbios genéticos. A parte para a arquitetura DCNN do DeepGestalt é como um acompanhamento. Existem dez camadas convolucionais na rede e todas, exceto a última, são seguidas por normalização em lote e uma unidade linear retificada (ReLU). Uma camada de agrupamento é aplicada após cada par de camada convolucional (CONV) (conjunto máximo após os primeiros quatro pares e agrupamento médio após o quinto par). E então as camadas CONV são seguidas por uma camada totalmente conectada com dropout (0,5) e uma camada softmax. Portanto, um mapa de calor de amostra aparece após cada camada de agrupamento. Comparando os recursos de baixo nível das primeiras camadas e os recursos de alto nível da camada final, os últimos podem identificar recursos mais complexos na imagem de entrada e tendem a emergir traços faciais distintos quando os recursos relacionados à identidade desaparecem. Atualmente, o modelo DeepGestalt é treinado em um conjunto de dados de mais de 17.000 imagens que cobrem mais de 200 distúrbios genéticos diferentes, curados por meio do Face2Gene, uma plataforma de fenotipagem voltada para a comunidade.

O artigo que identifica fenótipos faciais de distúrbios genéticos usando aprendizado profundo fornece a confiabilidade do DeepGestalt para diagnosticar distúrbios genéticos por meio de análise facial automatizada. O modelo gestalt binário distingue um distúrbio específico de um conjunto de outros distúrbios. Para a síndrome de Cornelia de Lange, o DeepGestalt atinge 96,88% de precisão, 95,67% de sensibilidade e 100% de especificidade. Para a síndrome de Angelman, o DeepGestalt atinge 92% de precisão, 80% de sensibilidade e 100% de especificidade. Comparado com estudo relacionado anterior, ambos têm capacidade de diagnóstico mais preciso. O modelo gestalt especializado é usado para classificar diferentes genótipos da mesma síndrome. A síndrome de Noonan com uma mutação genética em PTPN11, SOS1, RAF1, RIT1 ou KRAS é um modelo usado para testar o desempenho do DeepGestalt. Neste estudo, DeepGestalt é uma versão truncada e prevê apenas as cinco classes desejadas. O resultado é a precisão máxima de 64%, que é superior à chance aleatória de 20%, permitindo que os geneticistas investiguem as correlações fenótipo-genótipo. O modelo gestalt multiclasse é que o DeepGestalt realiza análise gestalt facial em escala. O DeepGestalt tem uma precisão de 90,6% entre os 10 primeiros no conjunto de testes clínicos e 89,4% no conjunto de testes de publicação. A precisão top 5 e top 1 para o conjunto de testes clínicos atinge 85,4% e 61,3%, respectivamente, e para o conjunto de testes de publicações, 83,2% e 68,7%, respectivamente. Portanto, o clínico pode alcançar uma melhor priorização e diagnóstico de distúrbios genéticos por meio de uma estrutura automatizada de análise facial. Potencialmente, o DeepGestalt agrega valor considerável à avaliação do fenótipo facial de um distúrbio genético em genética clínica, estudo molecular e pesquisa.

Em 2022, com base no trabalho anterior, Hsieh et al. propôs o GestaltMatcher6, que utilizou DCNNs treinados em fotos de pacientes como um codificador para converter fotos faciais em vetores de recursos para formar um espaço de fenótipo clínico facial (CFPS). Eles então quantificaram a similaridade entre os pacientes pela distância do cosseno de dois vetores no CFPS. Com esta abordagem, os investigadores podem apoiar as síndromes ultra-raras que carecem de imagens para serem treinadas e empurrar as síndromes suportadas para o próximo nível (de 299 para 1.115 síndromes). O GestaltMatcher também pode identificar novos distúrbios. Além disso, contribui para a longa discussão sobre a distinguibilidade dentro da nosologia das doenças genéticas. Atualmente, existem 11 novos genes de doenças em análise, e quatro deles foram submetidos ao periódico de revisão por pares.