Papel de la biopsia endomiocárdica y el tratamiento basado en la etiología en pacientes pediátricos con cardiopatía inflamatoria en presentaciones clínicas arrítmicas y no arrítmicas: un enfoque integrado para el manejo diagnóstico y terapéutico óptimo (MYOPED) (MYOPED)

Este estudio, previamente diseñado como una experiencia unicéntrica, es multicéntrico, observacional y tanto retrospectivo como prospectivo.

La fase retrospectiva incluye todos los datos clínicos ocurridos antes del evento índice (hospitalización o miocarditis clínicamente sospechada) y el diagnóstico de miocarditis. La fase prospectiva incluye todos los datos posteriores al evento índice y al diagnóstico de miocarditis.

Este estudio tiene múltiples objetivos.

Comparar la BEM con técnicas de diagnóstico no invasivas (CMR, DECT, PET, solas o asociadas).

Evaluar el papel de los biomarcadores sanguíneos para la identificación de etiología, predisposición, pronóstico, respuesta al tratamiento, actividad inflamatoria y presentación clínica.

Describir la miocarditis que se presenta con arritmias, con especial atención a las arritmias ventriculares en diferentes estadios de la miocarditis y en diferentes contextos clínicos. Validar y generalizar el modelo hospitalario líder para el manejo diagnóstico y terapéutico óptimo de las arritmias en pacientes con miocarditis (dado el papel del hospital líder como centro de referencia internacional para la ablación y el manejo de arritmias).

Evaluar el momento necesario para la curación de la miocarditis en diferentes subgrupos de pacientes, según lo evaluado mediante técnicas de imagen no invasivas (CMR, DECT, PET), ya sea solas o en asociación.

Comparar subgrupos de pacientes con miocarditis, en términos de epidemiología, etiología, pronóstico y estrategias diagnóstico-terapéuticas. Entre otros, los principales subgrupos de estudio serán:

A. Miocarditis arrítmica versus no arrítmica. B. Subgrupos de miocarditis arrítmica. C. Subgrupos de miocarditis no arrítmica (es decir: fulminante, tipo síndrome coronario agudo, tipo pericarditis, insuficiencia cardíaca, miocardiopatías dilatadas/hipocinéticas no isquémicas de etiología desconocida…).

D. Miocarditis infecciosa versus autoinmune versus tóxica. E. Miocarditis tratada mediante tratamiento basado en la etiología versus tratamiento médico cardíaco aislado.

F. Miocarditis en diferentes etapas de la enfermedad: aguda, hiperaguda, fulminante, crónica activa, posinflamatoria o activa vs. previa vs. no miocarditis.

G. Miocarditis que se presenta como enfermedades específicas de órganos versus en el contexto de un trastorno genético o una enfermedad sistémica.

H. Miocarditis versus perimiocarditis/miopericarditis. I. Otros análisis.

Cualquier paciente adulto con sospecha clínica de miocarditis, de cualquier presentación clínica y cualquier grado de gravedad, se considerará apto para la inscripción en el estudio.

Los pacientes se someterán a estrategias diagnósticas y terapéuticas consideradas clínicamente indicadas y adaptadas al paciente, según lo sugerido por las recomendaciones de las guías internacionales y las mejores prácticas clínicas locales. Los pacientes serán libres de aceptar o rechazar cualquier propuesta diagnóstica o terapéutica. Siempre que se acepten, los datos se recopilarán y analizarán simplemente.

Según la presentación clínica, los pacientes se dividirán en dos grupos, arrítmicos (grupo A) y no arrítmicos (grupo NA, incluida cualquier otra presentación clínica).

Independientemente de los grupos A/NA, todos los pacientes se someterán a estrategias diagnósticas y terapéuticas óptimas, como se resume en el panel A. En paralelo, se realizarán estrategias diagnósticas y terapéuticas especiales en pacientes con presentación arrítmica o evidencia de arritmias, como se muestra en el panel B. Los diagramas de flujo propuestos (Paneles A y B) representan sólo un algoritmo aproximado. Se pueden hacer excepciones en casos aislados, según indicaciones clínicas.

Panel A - Estudio diagnóstico y terapéutico de todos los pacientes. Independientemente de los grupos (A/NA), todos los pacientes se someterán a un estudio diagnóstico y terapéutico óptimo, guiado por evidencia científica actualizada fusionada con la experiencia clínica del centro.

El estudio de diagnóstico inicial incluirá: exámenes de sangre completos, ECG de 12 derivaciones, monitorización telemétrica continua, ecocardiograma Doppler transtorácico, imágenes de la arteria coronaria (angiografía coronaria o tomografía computarizada). Se recogerá cualquier otra prueba diagnóstica clínicamente relevante.

En presentaciones potencialmente mortales (shock cardiogénico o arritmias malignas), se realizará tratamiento de soporte mediante terapia médica óptima, soporte circulatorio inotrópico o mecánico y manejo de arritmias de fase aguda (incluidas cardioversión, desfibrilación o estimulación temporal), según se indique, antes completar el estudio de diagnóstico.

El diagnóstico final de miocarditis incluirá, cuando corresponda:

A. Para pacientes estables: 1) una técnica de imagen de segundo nivel (RMC como primera opción; y/o DECT, PET o técnicas de imagen múltiple/fusión, según indicaciones clínicas); seguido de: 2) BEM, siempre que esté clínicamente indicado. Los exámenes de sangre para la detección de etiología se personalizarán según las indicaciones clínicas.

B. Para pacientes inestables: solo BEM, según se recomienda. Los exámenes de sangre para la detección de etiología se personalizarán según las indicaciones clínicas.

Los criterios diagnósticos de miocarditis, evaluados mediante cualquier técnica diagnóstica, se definirán con base en evidencia científica internacional y se actualizarán constantemente. Se aplican consideraciones similares a la estadificación de la miocarditis y la definición de etiología. Siempre que no estén disponibles en las instituciones locales, los exámenes de diagnóstico se pueden realizar y analizar en centros externos.

Todos los pacientes con miocarditis (o cualquier diagnóstico final alternativo), se someterán a un tratamiento médico cardiológico óptimo (COMT) estándar, según se indique. Por el contrario, el tratamiento etiológico dependiente se realizará solo en pacientes con un diagnóstico final de cualquier miocarditis activa (aguda, fulminante, crónica activa) de etiología definida (comprobada por BEM). Se utilizará una evaluación multidisciplinaria, que incluya especialistas en enfermedades infecciosas (en miocarditis viral/infecciosa), inmunólogos (en miocarditis no infecciosa/autoinmune) o cualquier otro especialista según sea necesario, para identificar las indicaciones de tratamiento, la elección de fármacos (ya sea aprobados o con autorización justificada). indicación no aprobada), duración del tratamiento y perfil de seguridad, apuntando al mejor interés de los pacientes. La miocarditis tóxica se tratará en consecuencia, evaluando la oportunidad de retirar las noxas patógenas.

Este protocolo no interferirá con las mejores prácticas clínicas locales. Los pacientes con miocarditis no activa (anterior o curada) o sin miocarditis se someterán a una "FU estándar"; (vea abajo). Los pacientes con miocarditis activa se someterán a una "FU intensiva"; (vea abajo).

Independientemente de las modalidades de FU, se considerará la reevaluación diagnóstica en presencia de al menos uno de los siguientes criterios de inestabilidad: a) nuevos síntomas cardíacos inexplicables (disnea, dolor torácico, síncope, palpitaciones); b) nuevo aumento inexplicable de troponina o péptidos natriuréticos; c) nuevos signos anormales en las imágenes; d) nuevas arritmias clínicamente relevantes inexplicadas. La reevaluación diagnóstica incluirá imágenes de segundo nivel y/o EMB, como se muestra arriba. El estudio terapéutico posterior estará de acuerdo con las explicaciones anteriores. En pacientes estables o en proceso de curación de miocarditis se obtendrá prueba de esfuerzo, siempre que sea posible.

Panel B - Estudio diagnóstico y terapéutico de pacientes con arritmias En paralelo (e independientemente del) contenido del Panel A, los pacientes con arritmias (grupo A) se someterán a un tratamiento diagnóstico y terapéutico específico para las arritmias, como resultado de la integración entre las recomendaciones de las guías internacionales. y la experiencia de un centro de referencia internacional para el manejo y ablación de arritmias.

Para simplificar demasiado, se considerarán 4 grupos de pacientes.

Grupo 1: arritmias ventriculares mayores, incluidas TV hemodinámicamente inestable (TV-hu) y fibrilación ventricular (FV).

Después del tratamiento de estabilización eléctrica y soporte (panel A), la indicación para el implante de DAI de prevención secundaria será multiparamétrica y adaptada al paciente. En pacientes con miocarditis activa, se considerará el uso de un DAI subcutáneo (S-ICD) o un CD portátil (WCD). Se considerarán fármacos antiarrítmicos en todos los pacientes del Grupo 1. Además, todos los pacientes del Grupo 1 se someterán a COMT y tratamiento dependiente de la etiología cuando corresponda (panel A). Se considerará la ablación de arritmias ventriculares en pacientes con presentación arrítmica grave, o sintomática, o refractaria al tratamiento médico óptimo. En casos seleccionados se puede utilizar el estudio electrofisiológico (EPS). Una terapia de resincronización cardíaca con función desfibriladora (TRC-D) reemplazará al DAI cuando esté indicado.

Grupo 2: otras arritmias ventriculares, incluidos complejos ventriculares prematuros (CVP) de alta carga (hb); TV no sostenida (TVNS); TV hemodinámicamente estable (TV-hs).

Siempre que esté clínicamente indicado, los pacientes del Grupo 2 se someterán a un EPS invasivo (o a una estimulación ventricular programada no invasiva alternativa en portadores de DAI) para estratificar el riesgo arrítmico. Los pacientes con EEF positivo se someterán a DAI (o S-ICD/WCD) como en el Grupo 1. Los pacientes con EEF negativo, así como los casos del Grupo 2 que no se someten a EEF, se someterán a una estrategia de espera vigilante (siempre con FU intensiva) con o sin Implante de registrador de bucle: en estos casos, el DAI (o S-ICD/WCD) se implantará únicamente después de la documentación de AV relevante en FU. Además, todos los pacientes del Grupo 2 se someterán a tratamiento antiarrítmico, COMT y tratamiento etiológico dependiente cuando corresponda (panel A). En casos sintomáticos o refractarios a fármacos se considerará la ablación de arritmias ventriculares. Un CRT-D reemplazará al DAI cuando esté indicado.

Grupo 3: bradiarritmias, incluido el bloqueo auriculoventricular (BAV) avanzado (segundo tipo II o tercer grado); pausas sinusales críticas por enfermedad del nodo sinusal (SND).

Después del tratamiento de estabilización eléctrica y soporte (panel A), incluido el uso de un marcapasos temporal como puente hacia la decisión, los pacientes se someterán a una estrategia de espera vigilante o al implante definitivo del dispositivo. En lugar de un marcapasos (PM), se considerará el DAI en presencia de criterios de alto riesgo para taquiarritmias ventriculares, que incluyen: a) superposición con la presentación del Grupo 1; b) superposición con la presentación del Grupo 2, especialmente en presencia de EPS positivos; c) otras indicaciones de prevención primaria del implante de DAI (disfunción sistólica grave); d) signos de mayor riesgo taquiarrítmico (signos de cicatrices); e) pacientes con etiologías especiales que conllevan un mayor riesgo de taquiarrítmico (es decir, sarcoide cardíaco, miocarditis de células gigantes, enfermedad de Chagas, síndromes genéticos superpuestos). Además, todos los pacientes del Grupo 3 se someterán a COMT y tratamiento dependiente de la etiología cuando corresponda (panel A). Un CRT-D o un CRT-P reemplazarán al DAI o al PM, respectivamente, cuando esté indicado.

Grupo 4: arritmias supraventriculares, incluida la fibrilación auricular (FA); aleteo auricular (AFlu); taquicardia auricular (TA).

Después del control de la frecuencia de fase aguda (RaC), se considerará como objetivo terapéutico la estrategia de control del ritmo estable (RyC), junto con la anticoagulación adecuada, según sea necesario. El ritmo sinusal normal se obtendrá mediante cardioversión eléctrica o farmacológica. En pacientes con intentos fallidos de conversión del ritmo sinusal, el tratamiento óptimo de la miocarditis activa se considerará como objetivo principal. Después de la curación de la miocarditis, en presencia de arritmias persistentes, los pacientes serán considerados para RyC mediante cardioversión eléctrica o farmacológica. La ablación transcatéter será una opción para pacientes con arritmias sintomáticas, recurrentes o refractarias a fármacos. La estrategia permanente de RaC se considerará solo en quienes no responden. Se aplicará el uso generalizado de registradores de bucle implantables, según esté clínicamente indicado. Además, todos los pacientes del Grupo 4 se someterán a COMT y tratamiento dependiente de la etiología cuando corresponda (panel A).

Objetivos en detalle. Objetivo 1 Comparación entre EMB y hallazgos de imágenes de segundo nivel (N = 1000)

Primario:

Concordancia diagnóstica

Secundario:

Actividad inflamatoria (presencia; tipo; cuantificación) Fibrosis (presencia; tipo; cuantificación) Enfermedad microvascular coronaria Comparación entre el sitio de muestreo de la BEM y la localización anormal del sustrato en las imágenes (incluida la BEM guiada por sustrato o técnicas de biopsia alternativas) Papel de la BEM guiada por mapa electroanatómico Diagnóstico realización de DECT y/o PET, especialmente cuando la RMC está contraindicada Comparación entre los hallazgos de la RMC/DECT y la exploración por PET (incluidas las imágenes de fusión) o técnicas de imágenes avanzadas, incluido el análisis de tensión en el ecocardiograma Comparación entre las localizaciones de anomalías del sustrato (evaluadas mediante técnicas de imágenes de segundo nivel) y arritmias (tipo, características y sitio de origen) Comparación entre diferentes técnicas diagnósticas (EMB, CMR/DECT, PET) en términos de seguridad y precisión diagnóstica Evaluación del diagnóstico diferencial con otras enfermedades del cardias, y particularmente con miocardiopatía arritmogénica de cualquier localización (izquierda , derecho, biventricular, para identificar criterios diagnósticos actualizados) Comparación entre la información proporcionada por todas las técnicas anteriores y los datos del mapeo electroanatómico (EAM) Otros análisis

Objetivo 2 Evaluación de análisis de sangre y biomarcadores (N = 1000)

Primario:

Identificación de biomarcadores de diagnóstico Identificación de biomarcadores de etiología

Secundario:

Evaluación de biomarcadores cardíacos e inflamatorios en diferentes subtipos de miocarditis Identificación de biomarcadores de estadio inflamatorio (agudo vs. crónico; activo vs. previo) Comparación entre inflamación local y sistémica/periférica Correlaciones con EMB e imágenes de segundo nivel (CMR, DECT, PET…) hallazgos Identificación de factores genéticos con algún papel en la predisposición, el pronóstico, la respuesta al tratamiento o cualquier otra correlación, ya sea en presencia o en ausencia de miocardiopatía subyacente o enfermedad autoinmune/inflamatoria Identificación de biomarcadores de pronóstico Identificación de biomarcadores asociados con la respuesta al tratamiento Evaluación de cualquier daño tisular/orgánico o comorbilidades asociadas Estudio de autoanticuerpos cardíacos Estudio de cualquier célula, tejido, biomarcador genético o circulante Correlaciones con presentaciones clínicas Otros análisis

Objetivo 3 Validación del tratamiento óptimo de la miocarditis arrítmica (N=1000)

Primario:

Evaluación de efectos sobre los principales criterios de valoración.

Secundario:

Evaluación de efectos sobre criterios de valoración menores Papel del estudio electrofisiológico en la estratificación del riesgo Papel de los registradores de bucle en la monitorización de arritmias Papel de la ablación transcatéter (cualquier técnica) en los resultados arrítmicos Identificación del momento óptimo para cualquier procedimiento electrofisiológico/dispositivo Papel del tratamiento farmacológico antiarrítmico Papel de la etiología tratamiento específico sobre resultados arrítmicos Identificación de criterios para implante de dispositivos (PM, DAI, S-ICD, CRT-D…) en pacientes con miocarditis Validación de estrategias terapéuticas y su momento óptimo en pacientes con arritmias supraventriculares, bradiarritmias o arritmias ventriculares Correlación entre arritmias tipo/características con cualquier otro examen de diagnóstico realizado al inicio del estudio o durante la FU (principalmente EMB, CMR/DECT/PET, ecocardiograma, pruebas de esfuerzo, exámenes de sangre, biomarcadores genéticos/sangre/tejidos/celulares) Indicaciones y momento del dispositivo (ICD, CRT) -D) implante en prevención primaria, basado en la evaluación multiparamétrica del riesgo, y en relación con diferentes tratamientos generales y dependientes de la etiología Otros análisis

Objetivo 4 Evaluación del tiempo de curación en la miocarditis (N = 500) Primario Cualquier grado de recuperación a los 3, 6, 9, 12 y 12 meses Secundario Comparación de los tiempos de curación en pacientes tratados y no tratados Correlaciones entre los tiempos de curación y los tipos de presentación clínica Correlaciones entre Tiempos de curación y cualquier biomarcador Correlaciones entre los tiempos de curación y cualquier resultado Validación del papel de la prueba de esfuerzo después de la curación de la miocarditis Evaluación de la exploración por TEP u otras técnicas de diagnóstico como alternativas a la RMC en poblaciones especiales Otros análisis

Objetivo 5 Análisis de subgrupos (N = 500, muy variable en cada subanálisis) Grupos A versus NA; A subgrupos de miocarditis; subgrupos de miocarditis NA (incluida la fulminante); Formas infecciosas versus autoinmunes versus tóxicas; Tratados con terapia basada en la etiología versus tratamiento cardiológico estándar; Diferentes estadios de miocarditis y diagnósticos diferenciales; Aislado versus en el contexto de una enfermedad sistémica o genética; Miocarditis versus perimiocarditis/miopericarditis Diferencias primarias en resultados principales Diferencias secundarias en resultados menores Diferencias en cualquier biomarcador Diferencias en cualquier examen de diagnóstico Diferencias en etiología Diferencias en predisposición Diferencias en actividad inflamatoria Diferencias en afectación pericárdica Diferencias en afectación sistémica Diferencias en tipos y características de arritmias Diferencias en la presentación clínica Diferencias en la respuesta al tratamiento, incluidos tratamientos novedosos Validación de tratamientos dependientes de la etiología/fisiopatología local Validación de biomarcadores y técnicas de imagen en el seguimiento de la respuesta al tratamiento Identificación del cronograma de seguimiento óptimo Otros análisis