Efectos de la cafeína en el aprendizaje por refuerzo en adultos sanos que utilizan PET/MRI (Caffeine-RAC)

Los receptores de adenosina 2A (A2AR) se colocalizan y ejercen un antagonismo alostérico con los receptores de dopamina D2 (D2R) mediante la coformación de heterodímeros funcionales en el cuerpo estriado. Los estudios preliminares que utilizan tomografía por emisión de positrones (PET) con [11C]racloprida han demostrado una mayor disponibilidad de D2/D3R por el antagonismo de A2AR con cafeína y una disminución de la disponibilidad de D2/D3R por una mayor señalización de adenosina durante la privación del sueño, lo que respalda la noción de interacciones A2AR-D2R in vivo. . Sin embargo, apenas se investiga cómo las interacciones A2AR-D2R contribuyen a las funciones neurocognitivas mediadas por D2R.

El aprendizaje por refuerzo, un proceso cognitivo mediado por la dopamina implicado de manera crucial en diversos comportamientos humanos, incluidos los hábitos, las preferencias, las creencias y la resistencia al cambio, a menudo se encuentra alterado en los trastornos asociados a la dopamina. Por ejemplo, la función hiperdopaminérgica en el cuerpo estriado, como se observa en la psicosis, conduce a una reducción en el aprendizaje de recompensa y a una actividad neuronal relacionada con la tarea embotada. A través del efecto antagónico de A2AR sobre la señalización de D2R, el bloqueo de A2AR puede potencialmente mejorar el refuerzo negativo mediado por D2R, también conocido como una respuesta de "no ir". En roedores, los agonistas de A2AR disminuyen el refuerzo de los psicoestimulantes, mientras que un antagonista de A2AR puede facilitar los efectos de los reforzadores de búsqueda de recompensa. Por lo tanto, en este estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego, nuestro objetivo es utilizar cafeína, un antagonista de la adenosina, así como un psicoestimulante comúnmente utilizado por casi el 80% de la población mundial, para examinar si el bloqueo de A2AR mejorará el aprendizaje por refuerzo modulado por D2R/no. -ir respuestas mediante la modulación farmacológica de la señalización D2R.

El objetivo a largo plazo de este estudio es mejorar la comprensión de los mecanismos moleculares relacionados con los heterodímeros A2AR-D2R y el potencial clínico de modular las interacciones A2AR-D2R. En este estudio se inscribirán doce jóvenes no fumadores sanos. Cada participante se someterá a una condición de cafeína y placebo. En cada condición, los participantes primero pasarán por un período de lavado ambulatorio de 6 días en el que se les pedirá que se abstengan de consumir dietas con cafeína, alcohol y drogas, y que permanezcan en el horario habitual para acostarse y despertarse. El día 7, se realizará una exploración PET/fMRI al mediodía y se administrará una tableta de cafeína o placebo por vía oral 20 minutos antes de la exploración.

Se utilizará PET/fMRI simultáneas para examinar la asociación entre los cambios neuroquímicos (es decir, la disponibilidad de D2/D3R cuantificada por [11C]racloprida) y las respuestas hemodinámicas (es decir, la actividad de fMRI dependiente del nivel de oxígeno en sangre relacionada con la tarea) durante el refuerzo aprendizaje en la condición de cafeína en comparación con el placebo. Se plantea la hipótesis de que una mayor disponibilidad de D2/D3R media el efecto facilitador de la cafeína en el aprendizaje por refuerzo. Específicamente, esperamos que la cafeína mejore las respuestas de fMRI en regiones del cerebro relacionadas con la recompensa, y que el aumento de la respuesta de fMRI se correlacione positivamente con un cambio en la disponibilidad de D2/D3R.