Efeitos da cafeína na aprendizagem por reforço em adultos saudáveis ​​usando PET/MRI (Caffeine-RAC)

Os receptores de adenosina 2A (A2AR) colocalizam-se e exercem antagonismo alostérico aos receptores D2 da dopamina (D2R) co-formando heterodímeros funcionais no corpo estriado. Estudos preliminares usando tomografia por emissão de pósitrons (PET) com [11C] Raclopride mostraram aumento da disponibilidade de D2/D3R pelo antagonismo de A2AR com cafeína e diminuição da disponibilidade de D2/D3R por sinalização aprimorada de adenosina durante a privação de sono, apoiando a noção de interações A2AR-D2R in vivo . No entanto, como as interações A2AR-D2R contribuem para as funções neurocognitivas mediadas por D2R é pouco investigada.

A aprendizagem por reforço, um processo cognitivo mediado pela dopamina crucialmente envolvido em vários comportamentos humanos, incluindo hábito, preferência, crença e resistência à mudança, é frequentemente encontrada alterada em distúrbios associados à dopamina. Por exemplo, a função hiperdopaminérgica no estriado, como observada na psicose, leva a uma redução na aprendizagem de recompensa e a uma atividade neural relacionada à tarefa embotada. Através do efeito antagônico do A2AR na sinalização D2R, o bloqueio do A2AR pode potencialmente aumentar o reforço negativo mediado pelo D2R, também conhecido como uma resposta "proibida". Em roedores, os agonistas de A2AR diminuem o reforço de psicoestimulantes, enquanto um antagonista de A2AR pode facilitar os efeitos de busca de recompensa dos reforçadores. Portanto, neste estudo cruzado randomizado duplo-cego, pretendemos usar cafeína, um antagonista de adenosina, bem como um psicoestimulante comumente usado por quase 80% da população mundial, para examinar se o bloqueio de A2AR melhorará o aprendizado por reforço modulado por D2R/não -go respostas através da modulação farmacológica da sinalização D2R.

O objetivo de longo prazo deste estudo é aprofundar a compreensão dos mecanismos moleculares relacionados aos heterodímeros A2AR-D2R e o potencial clínico de modular as interações A2AR-D2R. Doze jovens saudáveis ​​​​não fumantes serão incluídos neste estudo. Cada participante passará por uma condição de cafeína e placebo. Em cada condição, os participantes passarão primeiro por um período de eliminação ambulatorial de 6 dias, onde os participantes serão solicitados a se abster de dietas com cafeína, álcool e drogas, e permanecer em horários regulares de dormir e acordar. No dia 7, um exame PET/fMRI será realizado ao meio-dia, e um comprimido de cafeína ou placebo será administrado por via oral 20 minutos antes do exame.

PET/fMRI simultâneo será usado para examinar a associação entre as alterações neuroquímicas (ou seja, disponibilidade de D2/D3R quantificada por [11C] Racloprida) e as respostas hemodinâmicas (ou seja, atividade de fMRI dependente do nível de oxigênio no sangue relacionada à tarefa) durante o reforço aprendizagem na condição de cafeína em comparação com placebo. Supõe-se que a maior disponibilidade de D2/D3R medeie o efeito facilitador da cafeína na aprendizagem por reforço. Especificamente, esperamos que a cafeína melhore as respostas de fMRI em regiões cerebrais relacionadas à recompensa, e que o aumento da resposta de fMRI se correlacione positivamente com uma mudança na disponibilidade de D2/D3R.