Влияние кофеина на обучение с подкреплением у здоровых взрослых с использованием ПЭТ/МРТ (Caffeine-RAC)

Аденозиновые 2А-рецепторы (A2AR) колокализуются с дофаминовыми рецепторами D2 (D2R) и проявляют аллостерический антагонизм к ним путем совместного формирования функциональных гетеродимеров в полосатом теле. Предварительные исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с [11C]раклопридом показали повышенную доступность D2/D3R за счет антагонизма A2AR с кофеином и снижение доступности D2/D3R за счет усиления передачи сигналов аденозина во время лишения сна, что подтверждает представление о взаимодействиях A2AR-D2R in vivo. . Однако то, как взаимодействия A2AR-D2R способствуют D2R-опосредованным нейрокогнитивным функциям, практически не исследовано.

Обучение с подкреплением, когнитивный процесс, опосредованный дофамином, который играет решающую роль в различных формах поведения человека, включая привычки, предпочтения, убеждения и сопротивление изменениям, часто обнаруживается измененным при расстройствах, связанных с дофамином. Например, гипердофаминергическая функция полосатого тела, наблюдаемая при психозе, приводит к снижению способности к обучению с вознаграждением и притуплению нейронной активности, связанной с выполнением задач. Благодаря антагонистическому эффекту A2AR на передачу сигналов D2R блокирование A2AR потенциально может усилить D2R-опосредованное отрицательное подкрепление, то есть ответ «нет хода». У грызунов агонисты A2AR уменьшают подкрепление психостимуляторов, тогда как антагонист A2AR может способствовать эффекту подкрепления, направленному на поиск вознаграждения. Следовательно, в этом двойном слепом рандомизированном перекрестном исследовании мы стремимся использовать кофеин, антагонист аденозина, а также психостимулятор, широко используемый почти 80% населения мира, чтобы выяснить, улучшит ли блокирование A2AR обучение с подкреплением, модулированное D2R / нет. -go ответы посредством фармакологической модуляции передачи сигналов D2R.

Долгосрочная цель этого исследования — дальнейшее понимание молекулярных механизмов, связанных с гетеродимерами A2AR-D2R, и клинического потенциала модуляции взаимодействий A2AR-D2R. В этом исследовании примут участие двенадцать молодых здоровых некурящих. Каждый участник пройдет курс кофеина и плацебо. В каждом состоянии участники сначала пройдут 6-дневный амбулаторный период отмывания, во время которого участников попросят воздерживаться от употребления кофеиносодержащей диеты, алкоголя и наркотиков, а также соблюдать обычное время сна и пробуждения. На 7-й день в полдень будет проведено сканирование ПЭТ/фМРТ, а за 20 минут до сканирования перорально будет введена таблетка кофеина или плацебо.

Одновременная ПЭТ/фМРТ будет использоваться для изучения связи между нейрохимическими изменениями (т. е. наличием D2/D3R, количественно определяемым с помощью [11C]раклоприда) и гемодинамическими реакциями (т. е. связанной с задачей активностью фМРТ, зависящей от уровня кислорода в крови) во время подкрепления. обучение в условиях кофеина по сравнению с плацебо. Предполагается, что повышенная доступность D2/D3R опосредует облегчающее воздействие кофеина на обучение с подкреплением. В частности, мы ожидаем, что кофеин усилит реакцию фМРТ в областях мозга, связанных с вознаграждением, и что усиление реакции фМРТ будет положительно коррелировать с изменением доступности D2/D3R.