Effetti della caffeina sull'apprendimento per rinforzo negli adulti sani che utilizzano PET/MRI (Caffeine-RAC)

I recettori dell'adenosina 2A (A2AR) colocalizzano ed esercitano antagonismo allosterico con i recettori della dopamina D2 (D2R) coformando eterodimeri funzionali nello striato. Studi preliminari che utilizzano la tomografia a emissione di positroni (PET) con [11C]Raclopride hanno mostrato un aumento della disponibilità di D2/D3R mediante antagonismo A2AR con caffeina e una diminuzione della disponibilità di D2/D3R mediante una migliore segnalazione dell'adenosina durante la deprivazione del sonno, supportando il concetto di interazioni A2AR-D2R in vivo . Tuttavia, il modo in cui le interazioni A2AR-D2R contribuiscono alle funzioni neurocognitive mediate da D2R è scarsamente studiato.

L’apprendimento per rinforzo, un processo cognitivo mediato dalla dopamina coinvolto in modo cruciale in vari comportamenti umani tra cui abitudine, preferenza, convinzione e resistenza al cambiamento, si trova spesso alterato nei disturbi associati alla dopamina. Ad esempio, la funzione iperdopaminergica nello striato, come osservato nella psicosi, porta ad una riduzione dell’apprendimento della ricompensa e ad un’attività neurale legata al compito attenuata. Attraverso l'effetto antagonista di A2AR sulla segnalazione D2R, il blocco di A2AR può potenzialmente migliorare il rinforzo negativo mediato da D2R, ovvero una risposta "no-go". Nei roditori, gli agonisti A2AR diminuiscono il rinforzo degli psicostimolanti, mentre un antagonista A2AR può facilitare gli effetti di ricerca della ricompensa dei rinforzi. Pertanto, in questo studio crossover randomizzato in doppio cieco, miriamo a utilizzare la caffeina, un antagonista dell'adenosina nonché uno psicostimolante comunemente usato da quasi l'80% della popolazione mondiale, per esaminare se il blocco di A2AR migliorerà l'apprendimento di rinforzo modulato da D2R/no. -go risposte attraverso la modulazione farmacologica della segnalazione D2R.

L'obiettivo a lungo termine di questo studio è approfondire la comprensione dei meccanismi molecolari correlati agli eterodimeri A2AR-D2R e il potenziale clinico della modulazione delle interazioni A2AR-D2R. Dodici giovani sani non fumatori si arruoleranno in questo studio. Ogni partecipante sarà sottoposto a una condizione di caffeina e placebo. In ciascuna condizione, i partecipanti passeranno prima attraverso un periodo di washout ambulatoriale di 6 giorni in cui verrà chiesto ai partecipanti di astenersi da una dieta contenente caffeina, alcol e droghe e di rimanere a letto e svegliarsi regolarmente. Il giorno 7, a mezzogiorno verrà effettuata una scansione PET/fMRI e una compressa di caffeina o placebo verrà somministrata per via orale 20 minuti prima della scansione.

La PET/fMRI simultanea verrà utilizzata per esaminare l'associazione tra i cambiamenti neurochimici (cioè la disponibilità di D2/D3R quantificata mediante [11C]Raclopride) e le risposte emodinamiche (cioè l'attività fMRI dipendente dal livello di ossigeno nel sangue correlata all'attività) durante il rinforzo apprendimento nella condizione di caffeina rispetto al placebo. Si ipotizza che una maggiore disponibilità di D2/D3R medi l’effetto facilitante della caffeina sull’apprendimento di rinforzo. Nello specifico, ci aspettiamo che la caffeina migliori le risposte fMRI nelle regioni cerebrali legate alla ricompensa e che l'aumento della risposta fMRI sia correlato positivamente con un cambiamento nella disponibilità di D2/D3R.