Un estudio para conocer qué tan bien actualizaciones anuales del trabajo de vacuna Covid-19 para proteger a las personas de Covid-19 y cuánto dinero gastan las personas en atención médica para Covid-19

Justificación y antecedentes

El 6 de abril de 2022, los miembros de las vacunas de los Estados Unidos (EE. UU.) Y el Comité Asesor de Productos Biológicos relacionados (VRBPAC) de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) votaron por primera vez para actualizar las composiciones de tensión de la vacuna Covid-19 de la formulación original de tipo salvaje a una formulación que coincidía mejor actualmente en variantes circulantes. En un comentario en el Journal of the American Medical Association (JAMA) Open un mes después, el Dr. Peter Marks (Director del Centro de Evaluación e Investigación de Biológicos), la Dra. Janet Woodcock (Comisionado Principal Adjunto de la FDA) y el Dr. Robert Califf (comisionado de la FDA) argumentó

"Se puede esperar que una mejor alineación entre las variantes cubiertas por la vacuna y las variantes circulantes de SARS-CoV-2 preveniran un espectro más amplio de enfermedad, potencialmente durante más tiempo".

El Comité Asesor de Control de Control y Prevención de Enfermedades de EE. UU. (ACIP) votó en cada uno de los 2022, 2023 y 2024 para recomendar vacunas Covid-19 actualizadas según lo autorizado o aprobado por la FDA en personas ≥ 6 meses. Por lo tanto, es necesario evaluar la efectividad de estos productos actualizados anualmente, contra una variedad de resultados de salud.

Pregunta y objetivos de investigación

La pregunta de investigación para este estudio es "¿Cuál es la efectividad del mundo real de las formulaciones BNT162B2?"

Objetivo principal:

1. Evaluar la efectividad de la vacuna (VE) de las formulaciones de BNT162B2 en adultos no inmunocomprometidos (edad 18+) contra los puntos finales relacionados con CoVID-19, por edad, condiciones comórbidas de interés y formulación de la vacuna adaptada.

   Objetivo secundario:

2. Medir Covid-19 VE de formulaciones Bnt162B2 en pediatría (edad <18) contra los puntos finales relacionados con Covid-19, por edad y formulación de vacuna adaptada.

   Métodos de investigación

   Diseño de estudio

   Para todos los objetivos de este estudio, el estado de vacunación se medirá como una exposición variable en el tiempo. El tiempo de persona expuesta comienza 14 días después de recibir una formulación BNT162B2. El tiempo de persona no expuesto es tiempo de persona no vacunada, así como 0-13 días después de la vacunación. El grupo no expuesto se estratificará aún más por el estado anterior.

   Los datos de un año antes de la disponibilidad actualizada de la formulación se utilizarán como el período de respaldo para definir las características del paciente, el historial clínico, los factores de riesgo y la utilización de la atención médica. Todos los datos disponibles antes de este período también pueden usarse.

   Configuración

   La edad más joven posible para cualquier persona en cualquier objetivo del estudio tiene 6 meses de edad.

   Este protocolo se llevará a cabo entre las personas que tengan todo lo siguiente:

   • Al menos un año de inscripción médica continua antes de la fecha de índice en un plan de seguro que contribuye a la base de datos de reclamos de salud en HealthVerity en los Estados Unidos. Las reclamaciones médicas se utilizan para medir los encuentros para pacientes hospitalizados, ambulatorios, del departamento de emergencias y de urgencia. Se permitirá una brecha de hasta 30 días.
   • Al menos un año de inscripción de farmacia continua antes de la fecha de índice en un plan de seguro que contribuye a la base de datos de reclamos de salud en la salud en los Estados Unidos. Las reclamaciones de farmacia se utilizan para medir las dispensaciones ambulatorias de medicamentos, vacunas y otros productos biológicos. Se permitirá una brecha de hasta 30 días.
   • Al menos un año de residencia estatal continua en un estado con una vacunación obligatoria de COVID-19 que informa que contribuye todo el registro de vacunas estatales a la salud.
   • No tiene discrepancias en el sexo y/o año de nacimiento entre ninguno de los conjuntos de datos disponibles. Estas son covariables críticas en los modelos, ya que se encuentran entre los factores de riesgo más importantes para la enfermedad grave.
   • No tuve el episodio documentado de Covid-19 y/o recepción de ninguna vacuna CoVID-19 durante los 90 días anteriores a la fecha de índice. Es probable que estas personas tengan un menor riesgo de vacunación (la exposición de interés del estudio), así como un riesgo temporalmente menor de CoVID-19 (el resultado de interés del estudio), que introduciría la heterogeneidad en las estimaciones si no se excluyeron.

   Variables

   Objetivos primarios y secundarios, exposición: vacuna ARNm de BNT162B2, enumeradas utilizando vacunas clínicas administradas (CVX), códigos del Código Nacional de Medicamentos (NDC) y la terminología de procedimiento actual (CPT).

   Objetivos primarios y secundarios, resultados: puntos finales relacionados con Covid-19:

   • Encuentros ambulatorios con una clasificación internacional de enfermedades, décima revisión, código de modificación clínica (ICD-10-cm) U07.1 "Covid-19"

     • Incidencia, como el número de personas que experimentan un evento dividido por el número de personas en riesgo de un evento (es decir, dimensiones)
     • Tasa de incidencia, como el número de personas que experimentan un evento dividido por el tiempo total de la persona en riesgo de un evento (es decir, X Eventos por cada 100,000 personas meses)
     • Relaciones de peligro ajustadas
     • Costo asociado con estos encuentros, enumerados como media (desviación estándar) y mediana (primer cuartil - tercer cuartil) entre todos los costos distintos de cero.

   • Encuentros del departamento de emergencias con un código ICD-10-CM U07.1

     • Incidencia, como el número de personas que experimentan un evento dividido por el número de personas en riesgo de un evento (es decir, dimensiones)
     • Tasa de incidencia, como el número de personas que experimentan un evento dividido por el tiempo total de la persona en riesgo de un evento (es decir, X Eventos por cada 100,000 personas meses)
     • Relaciones de peligro ajustadas
     • Costo asociado con estos encuentros, enumerados como media (desviación estándar) y mediana (primer cuartil - tercer cuartil) entre todos los costos distintos de cero.

   • Encuentros de atención urgente con un código ICD-10-CM U07.1

     • Incidencia, como el número de personas que experimentan un evento dividido por el número de personas en riesgo de un evento (es decir, dimensiones)
     • Tasa de incidencia, como el número de personas que experimentan un evento dividido por el tiempo total de la persona en riesgo de un evento (es decir, X Eventos por cada 100,000 personas meses)
     • Relaciones de peligro ajustadas
     • Costo asociado con estos encuentros, enumerados como media (desviación estándar) y mediana (primer cuartil - tercer cuartil) entre todos los costos distintos de cero.

   • Encuentros para pacientes hospitalizados con un código ICD-10-CM U07.1. Es de destacar que los hallazgos potencialmente incidentales de Covid-19, como los que durante el curso de una importante admisión de trauma psiquiátrico o físico asociado, se excluirán utilizando la metodología previamente descrita.

     • Duración de la estadía, ya que el número de días desde la admisión hasta la descarga se expresó como media (desviación estándar) y mediana (primer cuartil - tercer cuartil)
     • Incidencia, como el número de personas que experimentan un evento dividido por el número de personas en riesgo de un evento (es decir, dimensiones)
     • Tasa de incidencia, como el número de personas que experimentan un evento dividido por el tiempo total de la persona en riesgo de un evento (es decir, X Eventos por cada 100,000 personas meses)
     • Relaciones de peligro ajustadas
     • Costo asociado con estos encuentros, enumerados como media (desviación estándar) y mediana (primer cuartil - tercer cuartil) entre todos los costos distintos de cero.
     • Si el tamaño de la muestra lo permite, los resultados anteriores se estratificarán aún más en los casos que sí requirieron y no requirieron admisión de la unidad de cuidados intensivos (UCI), ventilación mecánica invasiva (IMV) o resultaron en la muerte.

   Cumplentes potenciales: se utilizará un conjunto diverso de variables para equilibrar las características basales entre aquellos que son VS no están vacunados. En resumen, estos incluirán características sociodemográficas y clínicas que se sabe que están asociadas con el riesgo de exposición y resultado y es posible que deba adaptarse en función de la estructura de confusión que se supone que está presente.5,6 El conjunto equilibrado de covariables contendrá una muestra donde las diferencias de medias estandarizadas (SMD) entre los factores de confusión medidos son ≤ 0.1.7.

   Fuentes de datos

   Reclamos médicos y de farmacia

   Las aseguradoras que contribuyen a las reclamaciones cerradas incluyen una combinación de pagadores comerciales, planes de Medicare Advantage/Parte C y planes de atención administrada de Medicaid. Los elementos de datos en las reclamaciones médicas incluyen información demográfica del paciente, información a nivel de visita hospitalaria/ambulatoria, como diagnósticos, procedimientos y duración de la estadía, características del hospital e información de medicamentos. Debido a la naturaleza de las reclamaciones, los datos representan el conjunto final de diagnósticos en el transcurso de la hospitalización enviada a la aseguradora del paciente para su reembolso, con la priorización del diagnóstico asignado por los médicos u personal del hospital. Los elementos de datos en las reclamaciones de farmacia incluyen información demográfica del paciente, NDC, fecha de servicio, cantidad dispensada y suministro de días.

   Registros de vacuna estatales

   Desde diciembre de 2020, los vacunadores en muchas jurisdicciones y estados han sido obligados a informar la vacuna Covid-19 administrada a sus respectivas autoridades estatales de salud.

   Los archivos de registro estatal tienen identificadores de persona únicos, fecha del evento de vacunación y códigos CVX, que son exclusivos de cada vacuna.

   Métodos de enlace entre fuentes de datos

   Los datos de reclamos de seguro administrativo y los datos del Registro de Vacunas del Estado se tokenizaron de forma independiente utilizando el software de tokenización de HealthVerity, lo que significa que los identificadores de pacientes se pasan a través del software para crear un número de identificación desidentificado único para cada persona. Los registros de la vacuna eliminan la información de identificación antes de enviar los datos a HealthVerity para la agregación de datos. Este proceso garantiza el cumplimiento de la regla de privacidad de la Ley de Responsabilidad y la Ley de Responsabilidad del Seguro de Salud (HIPAA) a través de la determinación de expertos. Los datos de reclamos de seguro se vincularon a los registros de vacunación estatal a través del número de identificación tokenizado.

   Tamaño de estudio

   Este estudio utiliza datos desidentificados retrospectivos sin capacidad para reclutar a un objetivo, los cálculos de tamaño de muestra no son aplicables. Se espera que el número esperado de personas sea elegible para el estudio sea aproximadamente el 30% de la población de un estado, dada la cobertura del mercado de HealthVerity. Para mantener la confidencialidad, así como los principios de inferencia causales de consistencia, positividad e intercambio, los resultados, las covariables y los subgrupos tendrán al menos 10 personas en cada categoría para incluir la inclusión en los resultados. A lo largo del protocolo, esto se conoce como "si el tamaño de la muestra lo permite".

   Gestión de datos

   Las actualizaciones de datos del registro de reclamos y del registro de vacunas son entregados por HealthVerity Monthly. Todos los datos estructurados de Healthverity descritos anteriormente se almacenan dentro de la infraestructura de datos de Pfizer. Los datos se consultan y analizan utilizando el Sistema de Análisis Estadístico (SAS) y/o R. Los reclamos de salud, la mortalidad y los registros de vacunas se almacenan como bases de datos separadas y, debido a la naturaleza del acuerdo de uso de datos, en un servidor diferente a todos los demás datos de la empresa. Los datos solo son accesibles para colegas de Pfizer que han sido capacitados y aprobados para acceder al almacén de datos de Pfizer.

   En resumen, se extraerán todos los datos anteriores al índice hasta los 6 meses después del índice para personas que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión detallados en la Sección 9.1.

   Análisis de datos

   Los datos se extraen utilizando scripts macro estandarizados por dos programadores experimentados, con todas las discrepancias resueltas antes de la entrega de resultados finales. Los análisis descriptivos compararán la distribución de las características sociodemográficas y clínicas en las cohortes finales.

   Los modelos de riesgos proporcionales de CoX dependientes del tiempo se utilizarán para estimar el peligro de cada resultado de interés con la exposición variable en el tiempo y covariables fijadas en el tiempo, lo que resulta en relaciones de riesgo ajustadas (AHR) e intervalos de confianza del 95% (IC 95%).

   La metodología detallada para los análisis de resumen y estadística de los datos recopilados en este estudio se documentará en un SAP, que será fechado, archivado y mantenido por el patrocinador. El SAP puede modificar los planes descritos en el protocolo; Cualquier modificación importante de las definiciones de punto final primario o sus análisis se reflejaría en una enmienda de protocolo.

   Control de calidad

   Los datos en la base de datos de HealthVerity se proporcionan mensualmente en un formato electrónico. HealthVerity emplea su producto de tokenización para que coincida con los pacientes entre diferentes fuentes de datos con alta precisión. Cada entrega mensual de datos contiene un informe de control de calidad, que se creó conjuntamente entre HealthVerity y expertos en el tema de Pfizer para garantizar una calidad continua. Todos los análisis se realizarán internamente y de acuerdo con los estándares analíticos de Pfizer, incluida la doble programación para garantizar el control de calidad.

   Limitaciones de los métodos de investigación

   • Algunos, pero no todos, los estados tienen mandatos de informes de vacunas Covid-19, que se requieren para determinar el estado no vacunado. Por lo tanto, los resultados de este estudio utilizando estados con jurisdicciones de informes obligatorios pueden no generalizarse a otras áreas del país. Sin embargo, una variedad de características geográficas, sociodemográficas y de salud se incluyen entre las poblaciones incluidas.
   • No existe una confirmación de laboratorio del diagnóstico de Covid-19. Es difícil saber la dirección del sesgo que esta limitación puede crear. Es posible que algunos pacientes sean diagnosticados con síntomas solos (sobretensión de los resultados de interés) o que nos faltan casos positivos debido a las pruebas en el hogar (subcontratamiento de resultados de interés).
   • Los resultados de este estudio pueden diferir de los de los estudios VE que utilizan otras fuentes de datos, como Kaiser Permanente del sur de California o la Administración de Veteranos.
   • Los intentos de abordar la confusión pueden no ser capaces de explicar completamente los factores de confusión.