Efecto de la Ablación Térmica en la Infección Persistente por VPH en Mujeres Danesas ≥40 Años de Edad; un Estudio Clínico Aleatorizado

La infección persistente por el virus del papiloma humano de alto riesgo (VPH-AR) es la causa etiológica de la neoplasia intraepitelial cervical precancerosa (NIC) y, en última instancia, del cáncer de cuello uterino (CC)1. Con 50 años de cribado del cáncer de cuello uterino en Dinamarca, la incidencia del CC se ha reducido desde el pico de 39,6/100.000 en 1966 a 11/100.000 en 20222, pero el objetivo mundial de eliminación de la Organización Mundial de la Salud de 6/100.0003,4 aún está lejos.

El cáncer de cuello uterino es en gran parte prevenible mediante el tratamiento local de lesiones precursoras cervicales detectadas en el cribado, también conocidas como neoplasia intraepitelial cervical (NIC). La infección por el virus VPH provoca cambios celulares y cáncer de cuello uterino5. El virus VPH infecta las células de la superficie del cuello uterino. Aunque la mayoría de las mujeres eliminan naturalmente una infección por VPH con el tiempo, en aproximadamente el 10% de todas las mujeres infectadas, la infección por VPH se vuelve persistente, lo cual es un conocido potenciador del riesgo6-8. Se desconoce por qué una infección por VPH se vuelve crónica en algunas mujeres pero no en la mayoría. El riesgo vitalicio de infección por VPH es superior al 80%. En Dinamarca, se ofrece cribado del cáncer de cuello uterino a todas las mujeres de 23 a 65 años a intervalos definidos. Hoy en día, el cribado cervical se realiza mediante una combinación de evaluación basada en células, citología y cribado molecular del VPH. Sin embargo, el cribado danés del cáncer de cuello uterino está en transición de la citología al cribado basado en VPH molecular para todas las mujeres de 30 a 64 años9. Un problema recurrente con el cribado basado en VPH es la especificidad del cribado, lo que lleva a que muchas mujeres sean derivadas para seguimiento sin tener una enfermedad significativa. El programa de cribado constituye 400.000 muestras de cribado anuales individuales y aproximadamente 30.000 conjuntos de biopsias de tejido se derivan como seguimiento tras una muestra de cribado positiva. De estos, resultan 6500 conizaciones.

La incidencia del cáncer de cuello uterino en Dinamarca muestra un patrón de doble pico, con la incidencia más alta en mujeres de 35 a 45 años y nuevamente en mujeres de 70 a 75 años. Este último pico está estrechamente relacionado con la edad actual de salida del cribado, que es de 64 años en comparación con los 70 años en los otros países nórdicos. De 2012 a 2016, el número medio anual de nuevos CC fue de 371, con 103 muertes anuales10. En Dinamarca, las mujeres de edad ≥ 60 años representan más de la mitad de las muertes por CC (66%) y casi el 30% de los nuevos casos10. Tanto para las mujeres mayores como para las más jóvenes, un desafío clínico es que muchas portan una infección persistente por VPH que puede o no dar lugar a una displasia grave posiblemente precursora de cáncer. Sin embargo, las metodologías diagnósticas actuales no ofrecen una forma segura de distinguir entre las lesiones progresivas y las infecciones persistentes por VPH no progresivas. Esto conduce a un gran grupo de mujeres persistentemente positivas al VPH en regímenes de seguimiento clínico prolongado sin una estrategia de salida clara y que eventualmente conduce a un (sobre)tratamiento en forma de conización o histerectomía. Se ha demostrado que la metilación del ADN de genes humanos es particularmente sensible para la detección del cáncer de cuello uterino y de la NIC2 o 3 avanzada y se presume que aumenta el riesgo a corto plazo de progresión a cáncer de cuello uterino11-17. Por otro lado, la ausencia de metilación del ADN de las células huésped se asocia con la regresión de la NIC2/313,17.

Este proyecto de doctorado se centra en si los nuevos biomarcadores de metilación pueden ayudar en la estratificación del riesgo de enfermedad cervical grave en dos grupos de mujeres con infecciones persistentes por el virus del papiloma humano (VPH):

• Mujeres que han recibido ablación térmica como parte del tratamiento de cambios celulares no graves tras la infección por VPH (ensayo controlado aleatorizado, Región de Selandia)
• Mujeres de 60 a 64 años de edad con infecciones persistentes por VPH que participan en el cribado del cáncer de cuello uterino en la Región Capital de Dinamarca. Si tiene éxito, el proyecto proporcionará los datos necesarios para apoyar la introducción de biomarcadores de triaje molecular en dos aplicaciones diferentes; para determinar la infección persistente por VPH tras el tratamiento de ablación térmica y para estratificar el riesgo de mujeres de 60 a 64 años antes de la conclusión de la participación en el programa de cribado18. El proyecto es una colaboración entre 1) la Región de Selandia y la Región Capital de Dinamarca, y 2) la Región Capital de Dinamarca y la Región Central de Dinamarca.

Elemento del proyecto 1: Ablación térmica de mujeres de ≥40 años de edad con infección persistente por VPH. Un estudio piloto e intervencionista.

El tratamiento térmico cervical es una forma de tratamiento relativamente nueva19 en la que un área más pequeña y definida del cuello uterino se destruye mediante la inserción de una sonda calentada. El tratamiento térmico cervical ya se utiliza en la práctica médica especializada para pacientes con eritroplasia, sangrado por contacto, cervicitis crónica y flujo, y está cubierto por el acuerdo con RTLN. En una colaboración entre Selandia y la Región Capital, 120 mujeres son aleatorizadas para recibir ablación térmica por infecciones por VPH sin enfermedad grave, con un grupo control emparejado de 120 mujeres que no reciben ablación. Todas las mujeres son monitorizadas mediante repetición de pruebas de citología cervical en tiempos de seguimiento (FU) definidos. La cohorte del estudio consta de 1) muestra en la fecha de inclusión, 2) muestra de FU a los 3 meses, 3) muestra de FU a los 6 meses, 4) muestra de FU a los 12 meses. Todas las muestras se recogen en medio de citología en base líquida SurePath y se analizan para VPH mediante la prueba BD Onclarity HPV (BD Integrated Diagnostic systems, Sparks, MD)20-22 complementada con un análisis de genotipado completo (Seegene, Seúl, Corea)21,23. El estado de metilación se examina utilizando la prueba de metilación QiaSure FAM19A4/miRNA 122-4 (Qiagen, Hilden, Alemania).

Este elemento del proyecto tiene como objetivo determinar si la ablación térmica afecta a la eliminación viral en comparación con el grupo control, y si el estado de metilación del ADN es significativo entre las mujeres que son persistentemente positivas al VPH antes y después de la ablación térmica.