Effekten af termisk ablation ved vedvarende HPV-infektion hos danske kvinder ≥40 år; en randomiseret klinisk undersøgelse

Vedvarende infektion med højrisiko humant papillomavirus (HR-HPV) er den ætiologiske årsag til præcancerøs cervikal intraepitelial neoplasie (CIN) og i sidste ende livmoderhalskræft (CC)1. Med 50 års screening for livmoderhalskræft i Danmark er incidensen af CC blevet reduceret fra toppen på 39,6/100.000 i 1966 til 11/100.000 i 20222, men WHO's globale eliminering mål på 6/100.0003,4 er stadig i det fjerne.

Livmoderhalskræft er i høj grad forebyggelig gennem lokal behandling af screeningsopdagede cervikale forstadielæsioner, også kendt som cervikal intraepitelial neoplasie (CIN). Infektion med HPV-virus forårsager celleforandringer og livmoderhalskræft5. HPV-virus inficerer cellerne på overfladen af livmoderhalsen. Mens de fleste kvinder naturligt fjerner en HPV-infektion over tid, bliver HPV-infektionen vedvarende hos ca. 10% af alle inficerede kvinder, hvilket er en kendt risikoforøger6-8. Det er ukendt, hvorfor en HPV-infektion bliver kronisk hos nogle, men ikke de fleste kvinder. Livstidsrisikoen for HPV-infektion er over 80%. I Danmark tilbydes alle kvinder mellem 23-65 år screening for livmoderhalskræft med definerede intervaller. I dag udføres cervikal screening ved hjælp af en kombination af cellebaseret evaluering, cytologi og molekylær HPV-screening. Dog er dansk livmoderhalskræftscreening i gang med at skifte fra cytologi til molekylær HPV-baseret screening til alle kvinder i alderen 30 til 649. Et tilbagevendende problem med HPV-baseret screening er specificiteten af screeningen, hvilket fører til, at mange kvinder henvises til overvågning eller opfølgning uden at have signifikant sygdom. Screeningprogrammet udgør 400.000 individuelle årlige screeningsprøver og ca. 30.000 vævsbiopsisæt udtages som opfølgning efter en positiv screeningsprøve. Heraf resulterer 6500 konus-sektioner.

Incidensen af livmoderhalskræft i Danmark viser et dobbelttoppet mønster med den højeste incidens hos kvinder i alderen 35-45 år og igen hos kvinder i alderen 70-75 år. Den sidste top er tæt forbundet med den nuværende udgangsalder fra screening, som er 64 år sammenlignet med 70 i de andre nordiske lande. Fra 2012-2016 var det gennemsnitlige årlige antal nye CC'er 371 med 103 årlige dødsfald10. I Danmark udgør kvinder i alderen ≥ 60 år mere end halvdelen af CC-dødsfaldene (66%) og næsten 30% af nye tilfælde10. For ældre kvinder såvel som yngre er en klinisk udfordring, at mange bærer en vedvarende HPV-infektion, som kan eller ikke kan give anledning til svær dysplasi, muligvis forud for kræft. Imidlertid tilbyder nuværende diagnostiske metoder ingen sikker måde at skelne mellem de progressive læsioner og vedvarende, ikke-progressive HPV-infektioner. Dette fører til en stor gruppe vedvarende HPV-positive kvinder i udvidede kliniske opfølgningsforløb uden en klar udgangsstrategi og i sidste ende fører til (over)behandling i form af konisering eller hysterektomi. DNA-methylering af humane gener har vist sig at være særligt følsom for detektion af livmoderhalskræft og avanceret CIN2 eller 3 og formodes at øge den korttidige risiko for progression til livmoderhalskræft11-17. Fravær af værtscelle-DNA-methylering er derimod associeret med regression af CIN2/313,17.

Dette ph.d.-projekt fokuserer på, om nye methyleringsbiomarkører kan assistere i risikostratificering for risiko for svær cervikal sygdom i to grupper af kvinder med vedvarende humane papillomavirus (HPV)-infektioner:

• Kvinder, der har modtaget termisk ablation som del af behandling for ikke-svære celleforandringer efter HPV-infektion (randomiseret kontrolleret forsøg, Region Sjælland)
• Kvinder i alderen 60-64 år med vedvarende HPV-infektioner, der deltager i livmoderhalskræftscreening i Region Hovedstaden Hvis det lykkes, vil projektet give nødvendige data til at støtte indførelse af molekylære triage-biomarkører i to forskellige applikationer; til at bestemme vedvarende HPV-infektion efter termisk ablation-behandling og til at risikostratificere kvinder i alderen 60-64 år inden afslutning af deltagelse i screeningsprogrammet18. Projektet er et samarbejde mellem 1) Region Sjælland og Region Hovedstaden, og 2) Region Hovedstaden og Region Midtjylland.

Projektelement 1: Termisk ablation af kvinder ≥40 år med vedvarende HPV-infektion. Et pilot- og interventionsstudie.

Cervikal varmebehandling er en relativt ny behandlingsform19, hvor et mindre, defineret område af livmoderhalsen ødelægges ved indsættelse af en opvarmet sonde. Cervikal varmebehandling bruges allerede i speciallægepraksis til patienter med erythroplaki, kontaktblødning, kronisk cervicit og udflåd og er dækket af aftalen med RTLN. I et samarbejde mellem Sjælland og Region Hovedstaden randomiseres 120 kvinder til at modtage termisk ablation for HPV-infektioner uden svær sygdom med en matchet kontrolgruppe på 120 kvinder, der ikke modtager ablation. Alle kvinder overvåges gennem gentagne cervikale cytologi-genprøver på definerede opfølgnings(FU)-tidspunkter. Studiekohorten består af 1) prøve på indskrivningsdato, 2) 3 måneders FU-prøve, 3) 6 måneders FU-prøve, 4) 12 måneders FU-prøve. Alle prøver indsamles i SurePath væskebaseret cytologimedium og HPV-testes ved hjælp af BD Onclarity HPV-testen (BD Integrated Diagnostic systems, Sparks, MD)20-22 suppleret med en fuld genotyperingsanalyse (Seegene, Seoul, Korea)21,23. Methyleringsstatus undersøges ved hjælp af QiaSure FAM19A4/miRNA 122-4 methyleringstesten (Qiagen, Hilden, Tyskland).

Dette projektelement har til formål at afgøre, om termisk ablation påvirker viral clearance sammenlignet med kontrolgruppen, og om DNA-methyleringsstatus er signifikant blandt kvinder, der er vedvarende HPV-positive før og efter termisk ablation.