Effetto dell'Ablazione Termica sull'Infezione Persistente da HPV nelle Donne Danesi di Età ≥40 Anni; uno Studio Clinico Randomizzato

L'infezione persistente con papillomavirus umano ad alto rischio (HR-HPV) è la causa eziologica della neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN) precancerosa e infine del cancro cervicale (CC)1. Con 50 anni di screening per il cancro cervicale in Danimarca, l'incidenza del CC è stata ridotta dal picco di 39,6/100.000 nel 1966 a 11/100.000 nel 20222, ma l'obiettivo mondiale di eliminazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità di 6/100.0003,4 è ancora lontano.

Il cancro cervicale è in gran parte prevenibile attraverso il trattamento locale delle lesioni precursori cervicali rilevate dallo screening, note anche come neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN). L'infezione con il virus HPV causa cambiamenti cellulari e cancro cervicale5. Il virus HPV infetta le cellule sulla superficie della cervice. Sebbene la maggior parte delle donne elimini naturalmente un'infezione da HPV nel tempo, in circa il 10% di tutte le donne infette, l'infezione da HPV diventa persistente, il che è un noto fattore di rischio6-8. Non è noto perché un'infezione da HPV diventi cronica in alcune donne ma non nella maggior parte. Il rischio di infezione da HPV nell'arco della vita è superiore all'80%. In Danimarca, a tutte le donne tra i 23 e i 65 anni viene offerto lo screening per il cancro cervicale a intervalli definiti. Oggi, lo screening cervicale viene condotto utilizzando una combinazione di valutazione basata su cellule, citologia e screening molecolare per HPV. Tuttavia, lo screening danese per il cancro cervicale è in transizione dalla citologia allo screening basato su HPV molecolare per tutte le donne di età compresa tra 30 e 649 anni. Un problema ricorrente con lo screening basato su HPV è la specificità dello screening, che porta molte donne a essere indirizzate per monitoraggio o follow-up senza avere una malattia significativa. Il programma di screening costituisce 400.000 campioni di screening annuali individuali e circa 30.000 set di biopsie tissutali sono derivati come follow-up dopo un campione di screening positivo. Da questi, risultano 6500 sezioni coniche.

L'incidenza del cancro cervicale in Danimarca mostra un modello a doppio picco con la più alta incidenza nelle donne di 35-45 anni e di nuovo nelle donne di 70-75 anni. Quest'ultimo picco è strettamente correlato all'attuale età di uscita dallo screening, che è di 64 anni rispetto ai 70 negli altri paesi nordici. Dal 2012 al 2016, il numero medio annuale di nuovi CC era di 371 con 103 decessi annuali10. In Danimarca, le donne di età ≥ 60 anni rappresentano più della metà dei decessi per CC (66%) e quasi il 30% dei nuovi casi10. Per le donne anziane così come per le più giovani, una sfida clinica è che molte portano un'infezione persistente da HPV che può o meno dare origine a una grave displasia, possibilmente precedente al cancro. Tuttavia, le attuali metodologie diagnostiche non offrono un modo sicuro per distinguere tra le lesioni progressive e le infezioni persistenti, non progressive da HPV. Ciò porta a un ampio gruppo di donne persistentemente positive all'HPV in regimi di follow-up clinico esteso senza una chiara strategia di uscita e che alla fine porta a (sovra)trattamento sotto forma di conizzazione o isterectomia. La metilazione del DNA dei geni umani si è dimostrata particolarmente sensibile per la rilevazione del cancro cervicale e della CIN2 o 3 avanzata e del presunto aumento del rischio a breve termine di progressione verso il cancro cervicale11-17. L'assenza di metilazione del DNA delle cellule ospiti, d'altra parte, è associata alla regressione della CIN2/313,17.

Questo progetto di dottorato si concentra sul fatto che nuovi biomarcatori di metilazione possano assistere nella stratificazione del rischio per il rischio di grave malattia cervicale in due gruppi di donne con infezioni persistenti da papillomavirus umano (HPV):

• Donne che hanno ricevuto ablazione termica come parte del trattamento per cambiamenti cellulari non gravi a seguito di infezione da HPV (studio randomizzato controllato, Regione Zealand)
• Donne di 60-64 anni di età con infezioni persistenti da HPV che partecipano allo screening per il cancro cervicale nella Regione Capitale della Danimarca Se avrà successo, il progetto fornirà i dati necessari per supportare l'introduzione di biomarcatori di triage molecolare in due diverse applicazioni; per determinare l'infezione persistente da HPV dopo il trattamento di ablazione termica e per stratificare il rischio delle donne di età compresa tra 60 e 64 anni prima della conclusione della partecipazione al programma di screening18. Il progetto è una collaborazione tra 1) Regione Zealand e Regione Capitale della Danimarca, e 2) Regione Capitale della Danimarca e Regione Centrale della Danimarca.

Elemento del progetto 1: Ablazione termica di donne ≥40 anni di età con infezione persistente da HPV. Uno studio pilota e di intervento.

Il trattamento termico cervicale è una forma relativamente nuova di trattamento19 in cui un'area più piccola e definita della cervice viene distrutta dall'inserimento di una sonda riscaldata. Il trattamento termico cervicale è già utilizzato nella pratica medica specialistica per pazienti con eritroplasia, sanguinamento da contatto, cervicite cronica e perdite ed è coperto dall'accordo con RTLN. In una collaborazione tra Zealand e la Regione Capitale, 120 donne sono randomizzate per ricevere ablazione termica per infezioni da HPV senza malattia grave con un gruppo di controllo abbinato di 120 donne che non ricevono ablazione. Tutte le donne sono monitorate attraverso ripetuti test di citologia cervicale a tempi di follow-up (FU) definiti. La coorte di studio consiste di 1) campione alla data di arruolamento, 2) campione FU a 3 mesi, 3) campione FU a 6 mesi, 4) campione FU a 12 mesi. Tutti i campioni sono raccolti in mezzo di citologia a base liquida SurePath e testati per HPV utilizzando il test BD Onclarity HPV (BD Integrated Diagnostic systems, Sparks, MD)20-22 integrato da un'analisi completa di genotipizzazione (Seegene, Seul, Corea)21,23. Lo stato di metilazione viene esaminato utilizzando il test di metilazione QiaSure FAM19A4/miRNA 122-4 (Qiagen, Hilden, Germania).

Questo elemento del progetto mira a determinare se l'ablazione termica influisce sulla clearance virale rispetto al gruppo di controllo, e se lo stato di metilazione del DNA è significativo tra le donne che sono persistentemente positive all'HPV prima e dopo l'ablazione termica.