Keuhkoputken segmentin endotoksiinien tiputuksen vaikutukset ihmisiin
Keuhkoputkien segmentaalisen endotoksiinin tiputuksen vaikutukset ihmisiin
Tausta:
- Kun bakteerit joutuvat keuhkoihin, voi esiintyä vakavia infektioita. Tutkijat haluavat oppia lisää keuhkojen tulehdusprosessista tutkimalla keuhkosoluja ja niiden valmistamia tuotteita. Keuhkosoluihin vaikuttavat infektiot, tupakointi ja kehon sisällä syntyvät molekyylit. Tutkijat haluavat myös oppia lisää yhdestä näistä molekyyleistä, nimeltään mikroRNA (tai mikroribonukleiinihappo).
Tavoite:
- Parantaa kehon reagointia infektioihin. Myös ymmärtää, mitkä solut keuhkoissa erittävät mikroRNA:ta ja kuinka ne voivat vaikuttaa muihin keuhkosoluihin.
Kelpoisuus:
- Terveet, savuttomat aikuiset 18-45-vuotiaat.
Design:
- Osallistujat seulotaan sairaushistorialla ja fyysisellä kokeella. Heiltä otetaan verikokeet ja virtsakokeet sekä EKG.
- Osallistujilta otetaan verta käsivarren suonesta. Heillä on suonensisäinen katetri (pieni muoviputki), joka asetetaan laskimoon.
Kaikille osallistujille tehdään bronkoskoopia bronkoalveolaarisella huuhtelulla. He tulevat turrutuiksi lääkkeistä. Ohut taipuisa letku asetetaan nenäkäytävien tai suun kautta keuhkojen hengitysteihin.
- Joillekin osallistujille tehdään bronkoskopia bronkoalveolaarisella huuhtelulla (hengitystiet huuhdellaan suolavedellä) solujen saamiseksi keuhkoista. Sitten vesi imetään pois.
- Joillekin osallistujille tehdään kaksi bronkoskopiaa; Ensimmäisen toimenpiteen aikana endotoksiinia, bakteereista löytyvää molekyyliä, ruiskutetaan pieneen osaan keuhkoja. Endotoksiini on molekyyli, joka toimii kuin infektio, mutta ei sitä ole. 6–48 tunnin kuluttua tehdään bronkoskoopia bronkoalveolaarisella huuhtelulla, jotta voidaan tarkastella keuhkojen vastetta endotoksiinille.
- Toimenpiteiden aikana seurataan osallistujien sydämen rytmiä ja sykettä, lämpötilaa ja veren happitasoa.
- Osallistujille soitetaan seuraavana päivänä ja katsotaan miltä heistä tuntuu.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Akuutin tulehduksen aikana kudosvaurioita rajoittavien mekanismien määrittely voi tarjota perustan sekundaaristen elinten toimintahäiriöiden ehkäisyyn vakavien infektioiden aikana. Aiomme käyttää ihmisen endotoksiinin keuhkohaastemallia tutkiaksemme mekanismeja, jotka liittyvät keuhkotulehduksen alkamiseen ja paranemiseen.
Endotoksiini (LPS), gramnegatiivisten bakteerien ulkokalvokomponentti, on tärkeä mikrobitekijä, joka välittää vakaviin infektioihin liittyvää tulehdusta. Yli 50 vuoden ajan endotoksiinia on annettu ihmisille altistusaineena tulehduksen perusmekanismien ymmärtämiseksi, farmakologisten interventioiden (esim. antisytokiinit, kortikosteroidit) periaatteen osoittamiseksi tai adjuvanttina immunoterapiassa. pahanlaatuisia kasvaimia.
Kehitimme aiemmin ihmismallin tutkiaksemme tulehduksen alkamista ja häviämistä keuhkosegmentissä endotoksiinin keuhkoputkien tiputuksen jälkeen. Tulehdusvaste rajoittui altistettuun segmenttiin ja siihen liittyi minimaalisia systeemisiä vasteita. Suoraan keuhkosegmenttiin tiputuksen jälkeen endotoksiini saa aikaan tulehdusvasteen, jolle on ominaista tulehdusvälittäjien, proteiinien paikallinen tuotanto ja solujen lisääntyminen. Altistetun segmentin bronkoalveolaarisessa huuhtelussa (BAL) löydetyt vallitsevat solulajit muuttuvat neutrofiilien virtauksesta 2 - 6 tunnin kohdalla monosyyttien ja lymfosyyttien sisäänvirtaukseksi 24 ja 48 tunnin kohdalla endotoksiinialtistuksen jälkeen. 6 tunnin kohdalla BAL-inflammatorista aktiivisuutta (eli tuumorinekroositekijän bioaktiivisuutta ja solujen välisen adheesiomolekyylin 1:n induktiota reportterisoluissa) on läsnä ja se puuttuu 24 ja 48 tuntia endotoksiinin jälkeen. Lisäksi ainutlaatuisia lymfosyyttien alaryhmiä on läsnä keuhkoissa tämän tulehdusvasteen aikana.
Olemme äskettäin osoittaneet, että ei-sellulaarisia mikroRNA:ita (miRNA:ita) on arkistoidussa BAL:issa normaaleista terveistä vapaaehtoisista hengitysteistä ja ne ilmentyvät eri tavalla 6 tuntia endotoksiinin aiheuttaman akuutin keuhkotulehduksen jälkeen. miRNA on yksijuosteinen ei-koodaava RNA, joka välittää geeniekspression transkriptionaalista säätelyä. Jotkut ekstrasellulaariset miRNA-lajit voivat moduloida paikallisia ja kaukaisia soluprosesseja. miRNA voi aktivoida Toll-like reseptoreita (TLR) ja niitä on kuvattu eri sairaustilojen veren biomarkkereiksi. Solunulkoisten tai erittyneiden miRNA:iden spesifinen rooli keuhkoissa on kuitenkin huonosti määritelty. Tutkimussuunnitelmamme on suunniteltu tutkimaan miRNA:n rooleja akuutissa keuhkotulehduksessa tutkimalla terveiden vapaaehtoisten BAL- ja keuhkosolujen muutoksia lähtötilanteessa ja 6, 24 tai 48 tuntia endotoksiinin segmentaalisen keuhkoaltistuksen jälkeen. Virtaussytometristen solupintamarkkereiden paneeli suoritetaan verelle ja BAL-soluille ja solunsisäinen ja erittynyt miRNA eristetään tietyistä solulajeista (eli neutrofiileistä, monosyyteistä, makrofageista ja lymfosyyteistä). Oletamme, että miRNA:lla on rooli tulehduksen alkamisen ja ratkaisemisen moduloinnissa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
- Terveet 18-45-vuotiaat, tupakoimattomat seulontatutkimuksen ja laboratoriotutkimusten perusteella.
Ei merkittäviä aktiivisia lääketieteellisiä ongelmia. Tämä käsittäisi, mutta ei rajoittuen, kaikki sydänsairaudet (esim. rytmihäiriöt, sydänläppäsairaus), keuhkosairaus (esim. kroonisia lääkkeitä vaativa astma, krooninen keuhkoputkentulehdus, emfyseema, neurologiset häiriöt (esim.
epilepsia), munuaissairaus (esim. nefriitti, nefroosi), reumatologinen sairaus (esim. tulehduksellinen niveltulehdus), endokriiniset häiriöt (esim. diabetes, kilpirauhasen sairaus), maksasairaus (esim. hepatiitti), maha-suolikanavan häiriö (esim. tulehduksellinen suolistosairaus) tai tarttuva
sairaus (esim. ihmisen immuunikatovirus).
- Ei samanaikaisia lääkkeitä, mukaan lukien aspiriini tai ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet, tai ette ole käyttäneet niitä vähintään 7 päivään ennen tutkimukseen osallistumista.
- Aiempien tupakoitsijoiden olisi täytynyt olla tupakoimatta vähintään vuoden ajan, ja heillä ei ole yli 10 askin vuoden tupakointihistoriaa. Jos käytät vesipiippua, sähkötupakkaa tai höyrystystä useammin kuin kerran viikossa, sinun on pidättäydyttävä vähintään 6 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista.
- Naisten tulee harjoittaa aktiivista ehkäisymenetelmää tai pidättäytyä seksuaalisesta toiminnasta.
- On oltava valmis varastoimaan näytteitä
POISTAMISKRITEERIT:
- Mikä tahansa yllä määritelty vakava aktiivinen lääketieteellinen ongelma
- Raskaus ja/tai imetys
- BMI >30
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: 1 - Endotoksiini
6 tunnin huuhtelu endotoksiinin jälkeen
|
Tutki terveiden vapaaehtoisten BAL- ja keuhkosolujen muutoksia lähtötilanteessa ja 6, 24 tai 48 tuntia endotoksiinin segmentaalisen keuhkoaltistuksen jälkeen.
|
|
Kokeellinen: 2 - Endotoksiini
24 tunnin huuhtelu endotoksiinin jälkeen
|
Tutki terveiden vapaaehtoisten BAL- ja keuhkosolujen muutoksia lähtötilanteessa ja 6, 24 tai 48 tuntia endotoksiinin segmentaalisen keuhkoaltistuksen jälkeen.
|
|
Kokeellinen: 3 - Endotoksiini
48 tunnin huuhtelu endotoksiinin jälkeen
|
Tutki terveiden vapaaehtoisten BAL- ja keuhkosolujen muutoksia lähtötilanteessa ja 6, 24 tai 48 tuntia endotoksiinin segmentaalisen keuhkoaltistuksen jälkeen.
|
|
Placebo Comparator: 4 Plasebovertailu
6 tunnin kontrollihuuhtelu
|
Tutki terveiden vapaaehtoisten BAL:ista ja keuhkosoluista löydetyt muutokset miRNA:n allekirjoituksissa lähtötilanteessa ja 6 tuntia sen jälkeen, kun 1800 normaalia suolaliuosta oli lisätty kuuteen 30 ml:n eriin vasempaan (lingual) ja oikeaan (keskilohko) keuhkosegmenttiin (yhteensä 360 ml). ).
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Soluihin liittyvän ja erittyneen miRNA:n tunnistaminen tietyntyyppisillä keuhkoissa olevilla ja tulehdussoluilla.
Aikaikkuna: 6, 24 tai 48 tuntia sen jälkeen, kun endotoksiini on tiputettu keuhkoihin.
|
Soluihin liittyvän ja erittyneen miRNA:n tunnistaminen.
|
6, 24 tai 48 tuntia sen jälkeen, kun endotoksiini on tiputettu keuhkoihin.
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Anthony F Suffredini, M.D., National Institutes of Health Clinical Center (CC)
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- O'Grady NP, Preas HL, Pugin J, Fiuza C, Tropea M, Reda D, Banks SM, Suffredini AF. Local inflammatory responses following bronchial endotoxin instillation in humans. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Jun;163(7):1591-8. doi: 10.1164/ajrccm.163.7.2009111.
- Janssen O, Schaumann F, Holz O, Lavae-Mokhtari B, Welker L, Winkler C, Biller H, Krug N, Hohlfeld JM. Low-dose endotoxin inhalation in healthy volunteers--a challenge model for early clinical drug development. BMC Pulm Med. 2013 Mar 28;13:19. doi: 10.1186/1471-2466-13-19.
- Sandstrom T, Bjermer L, Rylander R. Lipopolysaccharide (LPS) inhalation in healthy subjects increases neutrophils, lymphocytes and fibronectin levels in bronchoalveolar lavage fluid. Eur Respir J. 1992 Sep;5(8):992-6.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 150091
- 15-CC-0091
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .