Intranasaalisen insuliinin annon vaikutukset kudosspesifiseen insuliiniherkkyyteen (NASO-PET)
Viimeaikaiset tutkimukset ovat ehdottaneet, että nenänsisäisesti annettu insuliini voi saavuttaa aivot nopeasti kulkematta verenkierron läpi ja aiheuttaa lisääntynyttä insuliiniherkkyyttä ja kudosten glukoosin kulutusta insuliinistimulaation aikana (pienen annoksen hyperinsulineminen, euglykeeminen puristin). Vielä ei tiedetä, mikä mekanismi aiheuttaa nämä muutokset tai mitkä kudokset ovat mukana tässä.
Tässä tutkimuksessa kudosspesifisen insuliiniherkkyyden ja glukoosin oton muutoksia tutkitaan käyttämällä glukoosianalogista radiomerkkiainetta ([18F]-fluorodeoksiglukoosi) positroniemissiotomografialla (PET) insuliinistimulaation aikana. Tutkitaan kymmentä tervettä miestä, joista jokainen saa insuliinia tai lumelääkettä sisältävää nenäsumutetta satunnaistetussa järjestyksessä kahtena erillisenä päivänä. Suihkeantamisen jälkeen analysoidaan glukoosin otto luurankolihaksissa, maksassa, ihonalaisessa ja sisäelinten rasvakudoksessa, sydänlihaksessa, suolistossa, ruskeassa rasvakudoksessa ja aivoissa PET-kuvauksella arvioituna ja glukoosinotto näissä kudoksissa. Endogeeninen glukoosin tuotanto lasketaan helpottamaan glukoosin ja radiomerkkiaineen oton mittaamista kudoksissa ja merkkiaineen häviämistä virtsaan.
Koska luustolihas kuluttaa suurimman osan saatavilla olevasta glukoosista, on todennäköistä, että insuliinisuihkeiden antaminen lisää tämän kudoksen imeytymistä. Glukoosin imeytymisen jonkin verran lisääntymistä voidaan havaita myös muissa kudostyypeissä insuliinisuihkeen jälkeen verrattuna lumelääkkeeseen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia intranasaalisesti annettavan insuliinin vaikutuksia lumelääkkeeseen verrattuna tärkeimpien aineenvaihdunnan elinten kudosspesifiseen glukoosin ottoon sekä endogeeniseen glukoosin tuotantoon.
OTOSKOKO:
Mukaan suunnitellaan yhteensä kymmenen (n=10) tervettä miestä, ja tutkimus suoritetaan ristikkäissuunnitelmalla siten, että jokainen koehenkilö tutkitaan kahdesti, kerran käyttämällä intranasaalista insuliinia ja kerran intranasaalista lumelääkettä yksittäissokkoutetussa satunnaistetussa järjestyksessä. .
TARKASTUSKÄYNNISSÄ/KELPOISUUS:
Tärkeimmät sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit arvioidaan seulontakäynnillä. Tämä käynti sisältää usein näytteen otettavan 75 g:n suun glukoositoleranssitestin sekä antropometriset mittaukset ja kliinisen tutkimuksen.
LEMMIKKILAITTEIDEN TUTKIMUKSET:
PET-tutkimuspäivinä asetetaan kaksi kanyylia, yksi säteittäiseen tai kyynärpäälaskimoon merkkiaineinjektiota ja glukoosin ja insuliinin infuusiota varten, toinen vastakkaiseen radiaaliseen tai kyynärpäähän asti olevaan laskimoon verinäytteitä varten. Käsi, josta näytteet otetaan, pidetään lämpimänä valtimoveren saamiseksi. Koehenkilöt lepäävät makuuasennossa PET/CT-skannerin sängyllä tutkimuksen aikana.
HYPERINSULINEEMINEN EUGLYKEEMINEN CLAMP:
Koko kehon insuliiniherkkyys arvioidaan hyperinsulinemisella euglykeemisellä puristuksella, jonka insuliinin infuusionopeus on 0,25 mU/kg/min. Glukoositason pitämiseksi 5,0 mmol/l:ssa suonensisäistä glukoosi-infuusiota annetaan yksilöllisesti tarpeen mukaan euglykemian ylläpitämiseksi.
NASAL-Sumutuksen ANNOSTUS:
30 minuutin laskimonsisäisen insuliini-infuusion jälkeen koehenkilöt saavat joko 160 IU ihmisinsuliinia tai lumelääkettä intranasaalisesti. Pieni määrä insuliinia, jonka tiedetään imeytyvän verenkiertoon insuliininenäsumutteen jälkeen, jäljitellään lumelääkepäivänä. Siksi koehenkilöille annetaan 2,5 mU/kg lisää suonensisäistä insuliinia 15 minuutin aikana yhdessä lumelääke-sumutteen kanssa.
LABORATORIONÄYTTEET:
Vertailukelpoisten verenkierrossa olevien insuliinitasojen varmistamiseksi tutkimuksen aikana seerumin insuliini- ja C-peptiditasot määritetään paastotilassa ja toistuvasti koko kokeen ajan.
SOKOISTAMINEN:
Kliinikko ja tutkimussairaanhoitaja ovat tietoisia siitä, mitä suihketta annetaan, mutta koehenkilöt sokennetaan ja lumelääkepäivänä ylimääräinen insuliini-infuusio tehdään siten, että koehenkilöt pysyvät sokeina. Suihkeet annetaan satunnaisessa järjestyksessä. Satunnaistuskoodin on luonut tilastotieteilijä käyttämällä SAS:n versiota 9.3 Windowsille. Satunnaistuslohkon koko oli neljä ja menetelmä oli permutoitu lohkosatunnaistaminen. Satunnaistaminen tehtiin 16 koehenkilölle, jos hoito keskeytettiin.
SYKKEEN MUUTTUVUUS:
Sykkeen vaihtelu kirjataan, jotta voidaan arvioida muutoksia autonomisen hermoston aktiivisuudessa suihkeen antamisen jälkeen molemmilla käynneillä. Käytössä on Polar RS800CX -sykemittari (Polar Electro Oy, Kempele, Suomi) kahdella elektrodilla.
FDG-PET-KUVAUS:
70 minuuttia puristimen aloittamisen jälkeen ja 40 minuuttia nenäsumutteiden levittämisen jälkeen aloitetaan positroniemissiotomografia (PET) injektoimalla glukoosi-analogiamerkkiainetta, joka on leimattu positroneita emittoivalla fluori-18:lla ([18F]-fluorodeoksiglukoosilla, [18F]). 18F]-FDG). Käytössä on PET/CT, GE DiscoveryTM ST System (General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI, USA), jonka lopullinen resoluutio on 3,75 mm PET-kuvissa. Kaikki tiedot korjataan kuolleen ajan, vaimenemisen ja mitatun fotonivaimennuksen suhteen. Dynaamiset PET-skannaukset rekonstruoidaan iteratiivisella rekonstruktiomenetelmällä. Radiotracer [18F]-FDG valmistetaan PET Centerin radiokemian laboratoriossa. Plasman radioaktiivisuus mitataan automaattisella gammalaskimella lääketieteen tekniikan toimesta Turun PET-keskuksen laboratoriossa (Wizard 1480 3", Wallac, Turku).
LEMMI-KUVA-ANALYYSI:
Kudosspesifisen glukoosin oton määrittämiseksi insuliinin stimulaation aikana PET-tiedoista, kudosaktiivisuuden aika-aktiivisuuskäyrät ja plasmasta skannauksen aikana mitattu aktiivisuus analysoidaan graafisesti merkkiaineen fraktionaalisen oton (Ki) määrittämiseksi. Glukoosinottonopeuden (ilmoitettu muodossa µmol/kg/min) laskemiseksi Ki kerrotaan plasman glukoositasolla, jaettuna vakiolla, joka ottaa huomioon D-glukoosin ja FDG:n väliset kuljetus- ja defosforylaationopeudet (kerätty vakio, LC) ja jaettuna kudoksen ominaispainolla. Aiempien tutkimusten perusteella luurankolihasten LC on 1,2; 1,0 sydämelle ja maksalle; 1,14 rasvakudokselle; 1,1 suolelle ja 0,8 aivoille. PET/CT:n jälkeen otetaan virtsanäyte endogeenisen glukoosituotannon (EGP) kvantifioimiseksi. Tämä määritetään vähentämällä glukoosin häviämisnopeudesta virtsan hukka ja glukoosin infuusionopeus.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Turku, Suomi, 20520
- Turku PET Centre
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- BMI 18,5-25 kg/m2
- Plasman paastoglukoosi alle 6,1 mmol/l
- Normaali 2 tunnin suun glukoositoleranssitesti (OGTT)
Poissulkemiskriteerit:
- Mikä tahansa krooninen sairaus tai lääke, joka voi vaikuttaa glukoosiaineenvaihduntaan
- Anorexia nervosa tai bulimia historia
- Tupakan polttaminen, nuuskan nauttiminen tai huumeiden käyttö
- Alkoholin väärinkäyttö
- Muut olosuhteet, jotka tutkijan mielestä voisivat vaarantaa tutkittavan turvallisuuden, vaarantaa tutkimusmenettelyt tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: BASIC_SCIENCE
- Jako: SATUNNAISTUNA
- Inventiomalli: RISTO
- Naamiointi: KAKSINKERTAINEN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Insuliini-nenäsumute
Koehenkilöt antavat 2 intranasaalista suihketta kumpaankin sieraimeen minuutin välein 4 minuutin ajan, yhteensä 16 suihketta. Suihkeet sisältävät nopeavaikutteista ihmisinsuliinia Actrapid (Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Tanska). Lasisia suihkepulloja valmistaa AeroPump GmBH, Saksa, ja ne antavat 0,1 ml nestettä per suihke. Insuliinin nenäsumutteiden jälkeen verenkiertoon imeytyneen pienen insuliinimäärän huomioon ottamiseksi plasebopäivänä koehenkilöille annetaan 2,5 mU/kg lisää suonensisäistä insuliinia (Actrapid, Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Tanska) 15 minuutin aikana. 30 minuuttia ennen suihkeen antamista käynnistetään hyperinsulineminen euglykeeminen puristin ja sitä jatketaan 170 minuuttia. 40 minuuttia ruiskutuksen jälkeen aloitetaan [18F]-FDG PET-CT-skannaus, joka kestää 100 minuuttia. |
Koehenkilöt antavat 2 intranasaalista suihketta kumpaankin sieraimeen minuutin välein 4 minuutin ajan, yhteensä 16 suihketta tai 160 IU nopeavaikutteista ihmisinsuliinia (Actrapid, Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Tanska).
Lasisia suihkepulloja valmistaa AeroPump GmBH, Saksa, ja ne antavat 0,1 ml nestettä per suihke.
Muut nimet:
Kaikille koehenkilöille tehdään kaksi positroniemissiotomografia (PET) -tutkimusta.
Molemmilla käynneillä heille injektoidaan 185 MBq [18F]-fluorodeoksiglukoosia ja skannataan yhdistetyllä PET- ja tietokonetomografialaitteella.
Muut nimet:
Kaikille koehenkilöille tehdään kaksi hyperinsulineemista euglykeemistä puristintutkimusta.
Insuliini-infuusio annetaan laskimoon tasaisella nopeudella 0,25 mU/kg/min noin 170 minuutin ajan.
Glukoosia annetaan suonensisäisesti 200 mg/ml nesteenä vaihtelevalla nopeudella euglykemian ylläpitämiseksi.
Muut nimet:
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo nenäsumute
Koehenkilöt antavat 2 intranasaalista suihketta kumpaankin sieraimeen minuutin välein 4 minuutin ajan, yhteensä 16 suihketta. Suihkeet sisältävät insuliinin laimennusalustaa Novorapidille ja Levemirille (Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Tanska). Lasisia suihkepulloja valmistaa AeroPump GmBH, Saksa, ja ne antavat 0,1 ml nestettä per suihke. Insuliinin nenäsumutteiden jälkeen verenkiertoon imeytyneen pienen insuliinimäärän huomioon ottamiseksi plasebopäivänä koehenkilöille annetaan 2,5 mU/kg lisää suonensisäistä insuliinia (Actrapid, Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Tanska) 15 minuutin aikana. 30 minuuttia ennen suihkeen antamista käynnistetään hyperinsulineminen euglykeeminen puristin ja sitä jatketaan 170 minuuttia. 40 minuuttia ruiskutuksen jälkeen aloitetaan [18F]-FDG PET-CT-skannaus, joka kestää 100 minuuttia. |
Kaikille koehenkilöille tehdään kaksi positroniemissiotomografia (PET) -tutkimusta.
Molemmilla käynneillä heille injektoidaan 185 MBq [18F]-fluorodeoksiglukoosia ja skannataan yhdistetyllä PET- ja tietokonetomografialaitteella.
Muut nimet:
Kaikille koehenkilöille tehdään kaksi hyperinsulineemista euglykeemistä puristintutkimusta.
Insuliini-infuusio annetaan laskimoon tasaisella nopeudella 0,25 mU/kg/min noin 170 minuutin ajan.
Glukoosia annetaan suonensisäisesti 200 mg/ml nesteenä vaihtelevalla nopeudella euglykemian ylläpitämiseksi.
Muut nimet:
Koehenkilöt antavat 2 intranasaalista suihketta kumpaankin sieraimeen minuutin välein 4 minuutin ajan, yhteensä 16 suihketta.
Suihkeet sisältävät insuliinin laimennusalustaa Novorapidille ja Levemirille (Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Tanska).
Lasisia suihkepulloja valmistaa AeroPump GmBH, Saksa, ja ne antavat 0,1 ml nestettä per suihke.
Insuliinin nenäsumutteiden jälkeen verenkiertoon imeytyneen pienen insuliinimäärän huomioon ottamiseksi plasebopäivänä koehenkilöille annetaan 2,5 mU/kg lisää suonensisäistä insuliinia (Actrapid, Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Tanska) 15 minuutin aikana.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Luustolihasten glukoosinotto
Aikaikkuna: Tiedot kerätään 100 minuutin PET-skannauksen aikana, joka aloitettiin 40 minuuttia suihkeen antamisen jälkeen.
|
Muutos luustolihasten insuliinissa stimuloi glukoosinottoa (μmol/min/kg) insuliinin jälkeen verrattuna lumelääkkeeseen nenäsumutteen antoon.
|
Tiedot kerätään 100 minuutin PET-skannauksen aikana, joka aloitettiin 40 minuuttia suihkeen antamisen jälkeen.
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Endogeeninen glukoosin tuotanto
Aikaikkuna: Tiedot kerätään 100 minuutin PET-skannauksen aikana, joka aloitettiin 40 minuuttia suihkeen antamisen jälkeen.
|
Muutos endogeenisessä glukoosituotannossa insuliinin jälkeen verrattuna lumelääkkeeseen nenäsumutteen antoon (μmol/min/kg) .
Endogeeninen glukoosin tuotanto määritetään vähentämällä virtsan hävikki ja glukoosin infuusionopeus glukoosin katoamisnopeudesta, mikä helpottaa fluorodeoksiglukoosipitoisuuksien mittaamista plasmassa injektion jälkeen ja virtsassa heti PET-skannauksen päätyttyä.
|
Tiedot kerätään 100 minuutin PET-skannauksen aikana, joka aloitettiin 40 minuuttia suihkeen antamisen jälkeen.
|
|
Maksan glukoosin otto
Aikaikkuna: Tiedot kerätään 100 minuutin PET-skannauksen aikana, joka aloitettiin 40 minuuttia suihkeen antamisen jälkeen.
|
Muutos maksan insuliinissa stimuloi glukoosinottoa (μmol/min/kg) insuliinin jälkeen verrattuna lumelääkkeeseen nenäsumutteen antoon.
|
Tiedot kerätään 100 minuutin PET-skannauksen aikana, joka aloitettiin 40 minuuttia suihkeen antamisen jälkeen.
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Pirjo Nuutila, MD,PhD, Turku University Hospital
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Born J, Lange T, Kern W, McGregor GP, Bickel U, Fehm HL. Sniffing neuropeptides: a transnasal approach to the human brain. Nat Neurosci. 2002 Jun;5(6):514-6. doi: 10.1038/nn849. No abstract available.
- DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol. 1979 Sep;237(3):E214-23. doi: 10.1152/ajpendo.1979.237.3.E214.
- Heni M, Wagner R, Kullmann S, Veit R, Mat Husin H, Linder K, Benkendorff C, Peter A, Stefan N, Haring HU, Preissl H, Fritsche A. Central insulin administration improves whole-body insulin sensitivity via hypothalamus and parasympathetic outputs in men. Diabetes. 2014 Dec;63(12):4083-8. doi: 10.2337/db14-0477. Epub 2014 Jul 15.
- Heni M, Kullmann S, Preissl H, Fritsche A, Haring HU. Impaired insulin action in the human brain: causes and metabolic consequences. Nat Rev Endocrinol. 2015 Dec;11(12):701-11. doi: 10.1038/nrendo.2015.173. Epub 2015 Oct 13.
- Patlak CS, Blasberg RG. Graphical evaluation of blood-to-brain transfer constants from multiple-time uptake data. Generalizations. J Cereb Blood Flow Metab. 1985 Dec;5(4):584-90. doi: 10.1038/jcbfm.1985.87.
- Peltoniemi P, Lonnroth P, Laine H, Oikonen V, Tolvanen T, Gronroos T, Strindberg L, Knuuti J, Nuutila P. Lumped constant for [(18)F]fluorodeoxyglucose in skeletal muscles of obese and nonobese humans. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2000 Nov;279(5):E1122-30. doi: 10.1152/ajpendo.2000.279.5.E1122.
- Botker HE, Bottcher M, Schmitz O, Gee A, Hansen SB, Cold GE, Nielsen TT, Gjedde A. Glucose uptake and lumped constant variability in normal human hearts determined with [18F]fluorodeoxyglucose. J Nucl Cardiol. 1997 Mar-Apr;4(2 Pt 1):125-32. doi: 10.1016/s1071-3581(97)90061-1.
- Iozzo P, Jarvisalo MJ, Kiss J, Borra R, Naum GA, Viljanen A, Viljanen T, Gastaldelli A, Buzzigoli E, Guiducci L, Barsotti E, Savunen T, Knuuti J, Haaparanta-Solin M, Ferrannini E, Nuutila P. Quantification of liver glucose metabolism by positron emission tomography: validation study in pigs. Gastroenterology. 2007 Feb;132(2):531-42. doi: 10.1053/j.gastro.2006.12.040. Epub 2006 Dec 21.
- Virtanen KA, Peltoniemi P, Marjamaki P, Asola M, Strindberg L, Parkkola R, Huupponen R, Knuuti J, Lonnroth P, Nuutila P. Human adipose tissue glucose uptake determined using [(18)F]-fluoro-deoxy-glucose ([(18)F]FDG) and PET in combination with microdialysis. Diabetologia. 2001 Dec;44(12):2171-9. doi: 10.1007/s001250100026.
- Honka H, Makinen J, Hannukainen JC, Tarkia M, Oikonen V, Teras M, Fagerholm V, Ishizu T, Saraste A, Stark C, Vahasilta T, Salminen P, Kirjavainen A, Soinio M, Gastaldelli A, Knuuti J, Iozzo P, Nuutila P. Validation of [18F]fluorodeoxyglucose and positron emission tomography (PET) for the measurement of intestinal metabolism in pigs, and evidence of intestinal insulin resistance in patients with morbid obesity. Diabetologia. 2013 Apr;56(4):893-900. doi: 10.1007/s00125-012-2825-5. Epub 2013 Jan 20.
- Wu HM, Bergsneider M, Glenn TC, Yeh E, Hovda DA, Phelps ME, Huang SC. Measurement of the global lumped constant for 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose in normal human brain using [15O]water and 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose positron emission tomography imaging. A method with validation based on multiple methodologies. Mol Imaging Biol. 2003 Jan-Feb;5(1):32-41. doi: 10.1016/s1536-1632(02)00122-1.
- Iozzo P, Gastaldelli A, Jarvisalo MJ, Kiss J, Borra R, Buzzigoli E, Viljanen A, Naum G, Viljanen T, Oikonen V, Knuuti J, Savunen T, Salvadori PA, Ferrannini E, Nuutila P. 18F-FDG assessment of glucose disposal and production rates during fasting and insulin stimulation: a validation study. J Nucl Med. 2006 Jun;47(6):1016-22.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (TODELLINEN)
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- T210/2015
- 2015-005392-24 (EUDRACT_NUMBER)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .