Влияние интраназального введения инсулина на тканеспецифическую чувствительность к инсулину (NASO-PET)
Недавние исследования показали, что инсулин, вводимый интраназально, может быстро достигать головного мозга, не проходя через кровообращение, и вызывать повышенную чувствительность к инсулину и потребление глюкозы тканями во время стимуляции инсулином (низкодозовая гиперинсулинемия, эугликемический клэмп). До сих пор неизвестно, какой механизм вызывает эти изменения и какие ткани в этом участвуют.
В этом исследовании изменения тканеспецифической чувствительности к инсулину и поглощения глюкозы будут исследованы с использованием радиофармпрепарата, аналога глюкозы ([18F]-фтордезоксиглюкоза), с визуализацией позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) во время стимуляции инсулином. Исследовали десять здоровых мужчин, каждый из которых получал назальные спреи, содержащие инсулин или плацебо, в случайном порядке в течение двух отдельных дней. После введения спрея анализируют поглощение глюкозы скелетными мышцами, печенью, подкожной и висцеральной жировой тканью, миокардом, кишечником, бурой жировой тканью и мозгом с помощью ПЭТ-изображения, а также поглощение глюкозы этими тканями. Рассчитывается эндогенное производство глюкозы, что облегчает измерения поглощения глюкозы и радиофармпрепарата тканями и выведения индикатора с мочой.
Поскольку скелетные мышцы потребляют большую часть доступной глюкозы, вполне вероятно, что введение спреев инсулина приведет к повышенному поглощению этой тканью. Некоторое увеличение поглощения глюкозы также может наблюдаться в других типах тканей после введения спрея инсулина по сравнению с введением спрея плацебо.
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
Целью данного исследования является изучение влияния интраназально вводимого инсулина по сравнению с плацебо на тканеспецифическое поглощение глюкозы ключевыми метаболическими органами, а также на эндогенную выработку глюкозы.
РАЗМЕР ОБРАЗЦА:
Всего планируется включить десять (n = 10) здоровых мужчин, и исследование проводится по перекрестному дизайну, при этом каждый субъект исследуется дважды, один раз с использованием интраназального инсулина и один раз с использованием интраназального плацебо в одинарном слепом рандомизированном порядке. .
ПРОСМОТР / ПРИЕМЛЕМОСТЬ:
Основные критерии включения и исключения будут оцениваться во время скринингового визита. Этот визит будет включать в себя 75 г перорального теста на толерантность к глюкозе, а также антропометрические измерения и клиническое обследование.
ВИЗИТЫ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЮБИМЧИКА:
В дни исследования ПЭТ будут вставлены две канюли: одна в лучевую или локтевую вену для введения индикатора и инфузии глюкозы и инсулина, другая в противоположную лучевую или локтевую вену для забора крови. Рука, из которой берутся пробы, будет поддерживаться в тепле для получения артериализованной венозной крови. Субъекты будут лежать на спине на кровати сканера ПЭТ / КТ во время исследования.
ГИПЕРИНСУЛИНЕМИЧЕСКИЙ ЭУГЛИКЕМИЧЕСКИЙ ЗАЖИМ:
Чувствительность всего организма к инсулину будет оцениваться с помощью гиперинсулинемического эугликемического клэмп-теста с начальной скоростью инфузии инсулина 0,25 мЕд/кг/мин. Для поддержания уровня глюкозы на уровне 5,0 ммоль/л внутривенно вводят глюкозу индивидуально по мере необходимости для поддержания эугликемии.
НАЗАЛЬНЫЙ СПРЕЙ АДМИНИСТРАЦИЯ:
После 30-минутной внутривенной инфузии инсулина испытуемые получают либо 160 МЕ человеческого инсулина, либо плацебо интраназально. Небольшое количество инсулина, которое, как известно, всасывается в кровоток после назального спрея инсулина, будет имитировано в день плацебо. Поэтому испытуемым дополнительно вводят 2,5 мЕд/кг инсулина внутривенно в течение 15 минут вместе с введением спрея плацебо.
ЛАБОРАТОРНЫЕ ОБРАЗЦЫ:
Чтобы проверить сопоставимые уровни инсулина в кровотоке во время исследования, уровни инсулина и С-пептида в сыворотке будут определяться натощак и неоднократно на протяжении всего эксперимента.
ОСЛЕПАНИЕ:
Врач и медсестра, проводящая исследование, знают, какой спрей дается, но субъекты остаются вслепую, и дополнительная инфузия инсулина в день плацебо проводится таким образом, что субъекты остаются вслепую. Спреи даются в случайном порядке. Код рандомизации был сгенерирован статистиком с использованием SAS версии 9.3 для Windows. Размер блока рандомизации составлял четыре, а метод представлял собой рандомизацию с перестановкой блоков. Рандомизация была проведена для 16 субъектов в случае прекращения лечения.
ИЗМЕНЧИВОСТЬ СЕРДЕЧНОГО РИТМА:
Регистрировали вариабельность сердечного ритма для оценки изменений активности вегетативной нервной системы после введения спрея во время обоих посещений. Используется пульсометр Polar RS800CX (Polar Electro Ltd., Кемпеле, Финляндия) с двумя электродами.
ФДГ-ПЭТ-ИЗОБРАЖЕНИЕ:
Через 70 минут после начала клэмпа и через 40 минут после применения назальных спреев начинают сканирование позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с введением индикатора-аналога глюкозы, меченного позитрон-излучающим фтором-18 ([18F]-фтордезоксиглюкозой, 18F]-ФДГ). Используется ПЭТ/КТ, система GE DiscoveryTM ST (General Electric Medical Systems, Милуоки, Висконсин, США) с конечным разрешением 3,75 мм на ПЭТ-изображениях. Все данные будут скорректированы на мертвое время, затухание и измеренное затухание фотонов. Динамические ПЭТ-сканы будут реконструированы методом итеративной реконструкции. Радиофармпрепарат [18F]-ФДГ производится в лаборатории радиохимии ПЭТ-центра. Радиоактивность плазмы измеряется с помощью автоматического гамма-счетчика медицинским технологом в лаборатории ПЭТ-центра Турку (Wizard 1480 3", Wallac, Турку, Финляндия).
АНАЛИЗ ПЭТ-ИЗОБРАЖЕНИЯ:
Чтобы определить тканеспецифическое поглощение глюкозы во время стимуляции инсулином по данным ПЭТ, кривые время-активность активности ткани и активности, измеренной в плазме во время сканирования, анализируют графически, чтобы определить фракционное поглощение индикатора (Ki). Чтобы рассчитать скорость усвоения глюкозы (представленную в мкмоль/кг/мин), Ki умножают на уровень глюкозы в плазме, делят на константу, которая учитывает различия в скорости транспорта и дефосфорилирования между D-глюкозой и ФДГ (сосредоточенная константа, LC) и делится на удельный вес ткани. На основании предыдущих исследований LC составляет 1,2 для скелетных мышц; 1,0 для сердца и печени; 1,14 для жировой ткани; 1,1 для кишечника и 0,8 для мозга. После ПЭТ/КТ будет взят образец мочи для количественного определения продукции эндогенной глюкозы (ЭГП). Это будет определено путем вычитания потери мочи и скорости инфузии глюкозы из скорости исчезновения глюкозы.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Непригодный
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Turku, Финляндия, 20520
- Turku PET Centre
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- ИМТ 18,5-25 кг/м2
- Глюкоза плазмы натощак менее 6,1 ммоль/л
- Нормальный 2-часовой пероральный тест на толерантность к глюкозе (ОГТТ)
Критерий исключения:
- Любое хроническое заболевание или прием лекарств, которые могут повлиять на метаболизм глюкозы.
- История нервной анорексии или булимии
- Курение табака, нюхательный табак или употребление наркотиков
- Злоупотребление алкоголем
- Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может создать угрозу безопасности испытуемого, поставить под угрозу процедуры исследования или помешать интерпретации результатов исследования.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: БАЗОВАЯ_НАУКА
- Распределение: РАНДОМИЗИРОВАННЫЙ
- Интервенционная модель: КРОССОВЕР
- Маскировка: ДВОЙНОЙ
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Инсулиновый назальный спрей
Субъекты вводят по 2 интраназальных впрыскивания в каждую ноздрю каждую минуту в течение 4 минут, всего 16 впрыскиваний. Спреи содержат быстродействующий человеческий инсулин Актрапид (Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Дания). Стеклянные распылительные колбы производятся компанией AeroPump GmBH, Германия, и дают 0,1 мл жидкости на одно распыление. Чтобы учесть небольшое количество инсулина, всасываемого в кровоток после назальных спреев инсулина, в день плацебо испытуемым будет вводиться 2,5 мЕд/кг дополнительного внутривенного инсулина (Actrapid, Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Дания) в течение 15 минут. За 30 минут до введения спрея начинают гиперинсулинемический эугликемический клэмп, который продолжают в течение 170 минут. Через 40 мин после введения спрея начинают [18F]-ФДГ ПЭТ-КТ длительностью 100 мин. |
Субъекты вводят 2 интраназальных спрея в каждую ноздрю каждую минуту в течение 4 минут, всего 16 спреев или 160 МЕ быстродействующего человеческого инсулина (Actrapid, Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Дания).
Стеклянные распылительные колбы производятся компанией AeroPump GmBH, Германия, и дают 0,1 мл жидкости на одно распыление.
Другие имена:
Все испытуемые пройдут два исследования с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).
Во время обоих посещений им вводят 185 МБк [18F]-фтордезоксиглюкозы и сканируют с помощью комбинированного ПЭТ и компьютерного томографа.
Другие имена:
Все субъекты пройдут два гиперинсулинемических эугликемических клэмп-теста.
Инфузия инсулина будет вводиться внутривенно с постоянной скоростью 0,25 мЕд/кг/мин в течение примерно 170 минут.
Глюкозу вводят внутривенно в виде жидкости 200 мг/мл с различной скоростью для поддержания эугликемии.
Другие имена:
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Назальный спрей плацебо
Субъекты вводят по 2 интраназальных впрыскивания в каждую ноздрю каждую минуту в течение 4 минут, всего 16 впрыскиваний. Спреи содержат среду для разведения инсулина для НовоРапид и Левемир (Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Дания). Стеклянные распылительные колбы производятся компанией AeroPump GmBH, Германия, и дают 0,1 мл жидкости на одно распыление. Чтобы учесть небольшое количество инсулина, всасываемого в кровоток после назальных спреев инсулина, в день плацебо испытуемым будет вводиться 2,5 мЕд/кг дополнительного внутривенного инсулина (Actrapid, Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Дания) в течение 15 минут. За 30 минут до введения спрея начинают гиперинсулинемический эугликемический клэмп, который продолжают в течение 170 минут. Через 40 мин после введения спрея начинают [18F]-ФДГ ПЭТ-КТ длительностью 100 мин. |
Все испытуемые пройдут два исследования с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).
Во время обоих посещений им вводят 185 МБк [18F]-фтордезоксиглюкозы и сканируют с помощью комбинированного ПЭТ и компьютерного томографа.
Другие имена:
Все субъекты пройдут два гиперинсулинемических эугликемических клэмп-теста.
Инфузия инсулина будет вводиться внутривенно с постоянной скоростью 0,25 мЕд/кг/мин в течение примерно 170 минут.
Глюкозу вводят внутривенно в виде жидкости 200 мг/мл с различной скоростью для поддержания эугликемии.
Другие имена:
Субъекты вводят по 2 интраназальных впрыскивания в каждую ноздрю каждую минуту в течение 4 минут, всего 16 впрыскиваний.
Спреи содержат среду для разведения инсулина для НовоРапид и Левемир (Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Дания).
Стеклянные распылительные колбы производятся компанией AeroPump GmBH, Германия, и дают 0,1 мл жидкости на одно распыление.
Чтобы учесть небольшое количество инсулина, всасываемого в кровоток после назальных спреев инсулина, в день плацебо испытуемым будет вводиться 2,5 мЕд/кг дополнительного внутривенного инсулина (Actrapid, Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Дания) в течение 15 минут.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Поглощение глюкозы скелетными мышцами
Временное ограничение: Данные собирают в течение 100 минут ПЭТ-сканирования, начатого через 40 минут после введения спрея.
|
Изменение стимулированного инсулином усвоения глюкозы скелетными мышцами (мкмоль/мин/кг) после введения инсулина по сравнению с введением назального спрея плацебо.
|
Данные собирают в течение 100 минут ПЭТ-сканирования, начатого через 40 минут после введения спрея.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Эндогенная продукция глюкозы
Временное ограничение: Данные собирают в течение 100 минут ПЭТ-сканирования, начатого через 40 минут после введения спрея.
|
Изменение продукции эндогенной глюкозы после введения назального спрея инсулина по сравнению с плацебо (мкмоль/мин/кг).
Эндогенную продукцию глюкозы определяют путем вычитания потери с мочой и скорости инфузии глюкозы из скорости исчезновения глюкозы, что облегчает измерение концентрации фтордезоксиглюкозы в плазме после инъекции и в моче сразу после окончания ПЭТ-сканирования.
|
Данные собирают в течение 100 минут ПЭТ-сканирования, начатого через 40 минут после введения спрея.
|
|
Поглощение глюкозы печенью
Временное ограничение: Данные собирают в течение 100 минут ПЭТ-сканирования, начатого через 40 минут после введения спрея.
|
Изменение стимулированного инсулином поглощения глюкозы печенью (мкмоль/мин/кг) после введения инсулина по сравнению с введением назального спрея плацебо.
|
Данные собирают в течение 100 минут ПЭТ-сканирования, начатого через 40 минут после введения спрея.
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Pirjo Nuutila, MD,PhD, Turku University Hospital
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Born J, Lange T, Kern W, McGregor GP, Bickel U, Fehm HL. Sniffing neuropeptides: a transnasal approach to the human brain. Nat Neurosci. 2002 Jun;5(6):514-6. doi: 10.1038/nn849. No abstract available.
- DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol. 1979 Sep;237(3):E214-23. doi: 10.1152/ajpendo.1979.237.3.E214.
- Heni M, Wagner R, Kullmann S, Veit R, Mat Husin H, Linder K, Benkendorff C, Peter A, Stefan N, Haring HU, Preissl H, Fritsche A. Central insulin administration improves whole-body insulin sensitivity via hypothalamus and parasympathetic outputs in men. Diabetes. 2014 Dec;63(12):4083-8. doi: 10.2337/db14-0477. Epub 2014 Jul 15.
- Heni M, Kullmann S, Preissl H, Fritsche A, Haring HU. Impaired insulin action in the human brain: causes and metabolic consequences. Nat Rev Endocrinol. 2015 Dec;11(12):701-11. doi: 10.1038/nrendo.2015.173. Epub 2015 Oct 13.
- Patlak CS, Blasberg RG. Graphical evaluation of blood-to-brain transfer constants from multiple-time uptake data. Generalizations. J Cereb Blood Flow Metab. 1985 Dec;5(4):584-90. doi: 10.1038/jcbfm.1985.87.
- Peltoniemi P, Lonnroth P, Laine H, Oikonen V, Tolvanen T, Gronroos T, Strindberg L, Knuuti J, Nuutila P. Lumped constant for [(18)F]fluorodeoxyglucose in skeletal muscles of obese and nonobese humans. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2000 Nov;279(5):E1122-30. doi: 10.1152/ajpendo.2000.279.5.E1122.
- Botker HE, Bottcher M, Schmitz O, Gee A, Hansen SB, Cold GE, Nielsen TT, Gjedde A. Glucose uptake and lumped constant variability in normal human hearts determined with [18F]fluorodeoxyglucose. J Nucl Cardiol. 1997 Mar-Apr;4(2 Pt 1):125-32. doi: 10.1016/s1071-3581(97)90061-1.
- Iozzo P, Jarvisalo MJ, Kiss J, Borra R, Naum GA, Viljanen A, Viljanen T, Gastaldelli A, Buzzigoli E, Guiducci L, Barsotti E, Savunen T, Knuuti J, Haaparanta-Solin M, Ferrannini E, Nuutila P. Quantification of liver glucose metabolism by positron emission tomography: validation study in pigs. Gastroenterology. 2007 Feb;132(2):531-42. doi: 10.1053/j.gastro.2006.12.040. Epub 2006 Dec 21.
- Virtanen KA, Peltoniemi P, Marjamaki P, Asola M, Strindberg L, Parkkola R, Huupponen R, Knuuti J, Lonnroth P, Nuutila P. Human adipose tissue glucose uptake determined using [(18)F]-fluoro-deoxy-glucose ([(18)F]FDG) and PET in combination with microdialysis. Diabetologia. 2001 Dec;44(12):2171-9. doi: 10.1007/s001250100026.
- Honka H, Makinen J, Hannukainen JC, Tarkia M, Oikonen V, Teras M, Fagerholm V, Ishizu T, Saraste A, Stark C, Vahasilta T, Salminen P, Kirjavainen A, Soinio M, Gastaldelli A, Knuuti J, Iozzo P, Nuutila P. Validation of [18F]fluorodeoxyglucose and positron emission tomography (PET) for the measurement of intestinal metabolism in pigs, and evidence of intestinal insulin resistance in patients with morbid obesity. Diabetologia. 2013 Apr;56(4):893-900. doi: 10.1007/s00125-012-2825-5. Epub 2013 Jan 20.
- Wu HM, Bergsneider M, Glenn TC, Yeh E, Hovda DA, Phelps ME, Huang SC. Measurement of the global lumped constant for 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose in normal human brain using [15O]water and 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose positron emission tomography imaging. A method with validation based on multiple methodologies. Mol Imaging Biol. 2003 Jan-Feb;5(1):32-41. doi: 10.1016/s1536-1632(02)00122-1.
- Iozzo P, Gastaldelli A, Jarvisalo MJ, Kiss J, Borra R, Buzzigoli E, Viljanen A, Naum G, Viljanen T, Oikonen V, Knuuti J, Savunen T, Salvadori PA, Ferrannini E, Nuutila P. 18F-FDG assessment of glucose disposal and production rates during fasting and insulin stimulation: a validation study. J Nucl Med. 2006 Jun;47(6):1016-22.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- T210/2015
- 2015-005392-24 (EUDRACT_NUMBER)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .