Effecten van intranasale insulinetoediening op weefselspecifieke insulinegevoeligheid (NASO-PET)
Recent onderzoek heeft gesuggereerd dat intranasaal toegediende insuline snel de hersenen kan bereiken zonder door de bloedsomloop te gaan en een verhoogde insulinegevoeligheid en weefselglucoseconsumptie kan veroorzaken tijdens insulinestimulatie (lage dosis hyperinsulinemie, euglycemische klem). Het is nog niet bekend welk mechanisme deze veranderingen veroorzaakt of welke weefsels daarbij betrokken zijn.
In deze studie zullen de veranderingen in weefselspecifieke insulinegevoeligheid en glucoseopname worden onderzocht door gebruik te maken van glucose-analoge radiotracer ([18F]-fluorodeoxyglucose) met positronemissietomografie (PET) beeldvorming tijdens insulinestimulatie. Er worden tien gezonde mannen bestudeerd, die elk op twee afzonderlijke dagen in willekeurige volgorde neussprays met insuline of placebo krijgen. Na spraytoediening wordt de glucoseopname in skeletspieren, lever, onderhuids en visceraal vetweefsel, myocardium, darmen, bruin vetweefsel en hersenen bepaald door middel van PET-beeldvorming en wordt de glucoseopname in deze weefsels geanalyseerd. De endogene glucoseproductie wordt berekend, wat de metingen van de opname van glucose en radioactieve tracer in weefsels en het verlies van tracer in de urine vergemakkelijkt.
Aangezien skeletspieren het grootste deel van de beschikbare glucose verbruiken, is het waarschijnlijk dat toediening van insulinesprays zal resulteren in een verhoogde opname in dit weefsel. Enige toename van de glucoseopname kan ook worden gezien in andere weefseltypen na toediening van insulinespray versus placebospray.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Het doel van deze studie is het onderzoeken van de effecten van intranasaal toegediende insuline versus placebo op de weefselspecifieke glucoseopname van de belangrijkste metabolische organen en op de endogene glucoseproductie.
STEEKPROEFGROOTTE:
Het is de bedoeling dat er in totaal tien (n=10) gezonde mannen worden geïncludeerd, en het onderzoek wordt uitgevoerd met een cross-over opzet waarbij elke proefpersoon tweemaal wordt onderzocht, één keer met intranasale insuline en één keer met intranasale placebo in enkelblinde gerandomiseerde volgorde .
SCREENINGBEZOEK / IN AANMERKING KOMEN:
De belangrijkste in- en uitsluitingscriteria zullen tijdens een screeningbezoek worden geëvalueerd. Dit bezoek omvat een frequent afgenomen orale glucosetolerantietest van 75 g, evenals antropometrische metingen en klinisch onderzoek.
HUISDIEREN STUDIEBEZOEKEN:
Op de PET-studiedagen worden twee canules ingebracht, één in een radiale of antecubitale ader voor tracer-injectie en infusie van glucose en insuline, een andere in de tegenoverliggende radiale of antecubitale ader voor bloedafname. De arm waar de monsters worden genomen, wordt warm gehouden om arterieel veneus bloed te verkrijgen. Tijdens het onderzoek rusten de proefpersonen in rugligging op het PET/CT-scannerbed.
HYPERINSULINEMISCHE EUGLYCEMISCHE KLEM:
De insulinegevoeligheid van het hele lichaam wordt beoordeeld door middel van een hyperinsulinemische euglycemische klem met een ingestelde insuline-infusiesnelheid van 0,25 mU/kg/min. Om de glucosespiegel op 5,0 mmol/l te houden, wordt een intraveneus glucose-infuus toegediend indien nodig om de euglycemie in stand te houden.
NEUSSPRAY TOEDIENING:
Na 30 minuten intraveneuze insuline-infusie krijgen de proefpersonen intranasaal 160 IE humane insuline of placebo toegediend. De kleine hoeveelheid insuline waarvan bekend is dat deze na de insuline-neusspray in de bloedsomloop wordt opgenomen, zal worden nagebootst op de placebodag. Daarom zullen proefpersonen gedurende 15 minuten 2,5 mE/kg aanvullende intraveneuze insuline toegediend krijgen, samen met de toediening van een placebo-spray.
LABORATORIUM MONSTERS:
Om vergelijkbare insulinespiegels in omloop tijdens het onderzoek te verifiëren, zullen de seruminsuline- en C-peptidespiegels worden bepaald in nuchtere toestand, en herhaaldelijk tijdens het experiment.
VERBLINDEN:
De clinicus en de onderzoeksverpleegkundige weten welke spray wordt gegeven, maar de proefpersonen zijn geblindeerd en extra insuline-infusie op placebodag wordt op een manier gedaan dat de proefpersonen verblind blijven. De sprays worden op willekeurige volgorde gegeven. De randomisatiecode is gegenereerd door een statisticus met behulp van SAS, versie 9.3 voor Windows. De randomisatieblokgrootte was vier en de methode was gepermuteerde blokrandomisatie. De randomisatie werd gedaan voor 16 proefpersonen in geval van stopzetting.
HARTSLAGVARIABILITEIT:
De hartslagvariatie wordt geregistreerd om veranderingen in de activiteit van het autonome zenuwstelsel na toediening van de spray bij beide bezoeken te evalueren. Polar RS800CX hartslagmeter (Polar Electro Ltd., Kempele, Finland) met twee elektroden wordt gebruikt.
FDG-PET-IMAGING:
70 minuten na het begin van de klem en 40 minuten na het aanbrengen van neussprays wordt de positronemissietomografie (PET)-scanning gestart met de injectie van glucose-analoge tracer gelabeld met positron-emitterend fluor-18 ([18F]-fluorodeoxyglucose, [ 18F]-FDG). PET/CT, GE DiscoveryTM ST-systeem (General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI, VS) met een uiteindelijke resolutie van 3,75 mm in PET-beelden wordt gebruikt. Alle gegevens worden gecorrigeerd voor dode tijd, verval en gemeten fotonverzwakking. Dynamische PET-scans zullen worden gereconstrueerd met iteratieve reconstructiemethode. Radiotracer [18F]-FDG wordt geproduceerd in het radiochemielaboratorium van het PET Center. Plasmaradioactiviteit wordt gemeten met een automatische gammateller door een medische technoloog in het laboratorium van het PET-centrum in Turku (Wizard 1480 3", Wallac, Turku, Finland).
PET-BEELD ANALYSE:
Om weefselspecifieke glucoseopname tijdens insulinestimulatie uit PET-gegevens te bepalen, worden tijd-activiteitscurven van weefselactiviteit en activiteit gemeten uit plasma tijdens het scannen grafisch geanalyseerd om de fractionele opname (Ki) van de tracer te definiëren. Om de opnamesnelheid van glucose (gerapporteerd als µmol/kg/min) te berekenen, wordt Ki vermenigvuldigd met de plasmaglucosespiegel, gedeeld door een constante die de verschillen in transport- en defosforyleringssnelheden tussen D-glucose en FDG (geconcentreerde constante, LC) verklaart en verdeeld met weefsel soortelijk gewicht. Op basis van eerdere studies is de LC 1,2 voor skeletspieren; 1,0 voor hart en lever; 1,14 voor vetweefsel; 1,1 voor darmen en 0,8 voor hersenen. Na de PET/CT wordt een urinestaal afgenomen om de endogene glucoseproductie (EGP) te kwantificeren. Dit wordt bepaald door het urineverlies en de glucose-infusiesnelheid af te trekken van de snelheid waarmee glucose verdwijnt.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Turku, Finland, 20520
- Turku PET Centre
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- BMI 18,5-25kg/m2
- Nuchtere plasmaglucose lager dan 6,1 mmol/l
- Normale orale glucosetolerantietest van 2 uur (OGTT)
Uitsluitingscriteria:
- Elke chronische ziekte of medicatie die het glucosemetabolisme kan beïnvloeden
- Geschiedenis van anorexia nervosa of boulimia
- Het roken van tabak, het nemen van snuiftabak of het gebruik van verdovende middelen
- Misbruik van alcohol
- Elke andere omstandigheid die naar de mening van de onderzoeker een gevaar kan vormen voor de veiligheid van de proefpersoon, de onderzoeksprocedures in gevaar kan brengen of de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verstoren
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: FUNDAMENTELE WETENSCHAP
- Toewijzing: GERANDOMISEERD
- Interventioneel model: OVERSLAG
- Masker: DUBBELE
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Insuline neusspray
Proefpersonen dienen gedurende 4 minuten elke minuut 2 intranasale verstuivingen in elk neusgat toe, in totaal 16 verstuivingen. Sprays bevatten snelwerkende humane insuline Actrapid (Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denemarken). De glazen spuitflessen worden geproduceerd door AeroPump GmBH, Duitsland en geven 0,1 ml vloeistof per verstuiving. Om rekening te houden met de kleine hoeveelheid insuline die na de insuline-neussprays in de bloedsomloop wordt opgenomen, krijgen proefpersonen op de placebodag gedurende 15 minuten 2,5 mU/kg aanvullende intraveneuze insuline (Actrapid, Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denemarken) toegediend. 30 minuten voor de spraytoediening wordt een hyperinsulinemische euglycemische klem gestart en gedurende 170 minuten voortgezet. 40 min na spraytoediening [18F]-FDG PET-CT-scan van 100 min wordt gestart. |
Proefpersonen dienen gedurende 4 minuten elke minuut 2 intranasale verstuivingen in elk neusgat toe, in totaal 16 verstuivingen of 160 IE snelwerkende humane insuline (Actrapid, Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denemarken).
De glazen spuitflessen worden geproduceerd door AeroPump GmBH, Duitsland en geven 0,1 ml vloeistof per verstuiving.
Andere namen:
Alle proefpersonen ondergaan twee onderzoeken met positronemissietomografie (PET).
Bij beide bezoeken worden ze geïnjecteerd met 185 MBq [18F]-fluorodeoxyglucose en gescand met een gecombineerde PET- en computertomografiescanner.
Andere namen:
Alle proefpersonen zullen twee hyperinsulinemische euglycemische clamp-onderzoeken ondergaan.
De insuline-infusie wordt intraveneus toegediend met een constante snelheid van 0,25 mU/kg/min gedurende ongeveer 170 minuten.
Glucose zal intraveneus worden toegediend als een vloeistof van 200 mg/ml met een variërende snelheid om euglycemie in stand te houden.
Andere namen:
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo neusspray
Proefpersonen dienen gedurende 4 minuten elke minuut 2 intranasale verstuivingen in elk neusgat toe, in totaal 16 verstuivingen. Sprays bevatten insuline-verdunningsmedium voor Novorapid en Levemir (Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denemarken). De glazen spuitflessen worden geproduceerd door AeroPump GmBH, Duitsland en geven 0,1 ml vloeistof per verstuiving. Om rekening te houden met de kleine hoeveelheid insuline die na de insuline-neussprays in de bloedsomloop wordt opgenomen, krijgen proefpersonen op de placebodag 2,5 mE/kg aanvullende intraveneuze insuline (Actrapid, Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denemarken) toegediend gedurende 15 minuten. 30 minuten voor de spraytoediening wordt een hyperinsulinemische euglycemische klem gestart en gedurende 170 minuten voortgezet. 40 min na spraytoediening [18F]-FDG PET-CT-scan van 100 min wordt gestart. |
Alle proefpersonen ondergaan twee onderzoeken met positronemissietomografie (PET).
Bij beide bezoeken worden ze geïnjecteerd met 185 MBq [18F]-fluorodeoxyglucose en gescand met een gecombineerde PET- en computertomografiescanner.
Andere namen:
Alle proefpersonen zullen twee hyperinsulinemische euglycemische clamp-onderzoeken ondergaan.
De insuline-infusie wordt intraveneus toegediend met een constante snelheid van 0,25 mU/kg/min gedurende ongeveer 170 minuten.
Glucose zal intraveneus worden toegediend als een vloeistof van 200 mg/ml met een variërende snelheid om euglycemie in stand te houden.
Andere namen:
Proefpersonen dienen gedurende 4 minuten elke minuut 2 intranasale verstuivingen in elk neusgat toe, in totaal 16 verstuivingen.
Sprays bevatten insuline-verdunningsmedium voor Novorapid en Levemir (Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denemarken).
De glazen spuitflessen worden geproduceerd door AeroPump GmBH, Duitsland en geven 0,1 ml vloeistof per verstuiving.
Om rekening te houden met de kleine hoeveelheid insuline die na de insuline-neussprays in de bloedsomloop wordt opgenomen, krijgen proefpersonen op de placebodag gedurende 15 minuten 2,5 mU/kg aanvullende intraveneuze insuline (Actrapid, Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denemarken) toegediend.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Glucoseopname in de skeletspieren
Tijdsspanne: Gegevens worden verzameld gedurende 100 min PET-scan begon 40 min na spraytoediening.
|
Verandering in door insuline gestimuleerde glucoseopname in skeletspieren (μmol/min/kg) na toediening van insuline versus placebo-neusspray.
|
Gegevens worden verzameld gedurende 100 min PET-scan begon 40 min na spraytoediening.
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Endogene glucoseproductie
Tijdsspanne: Gegevens worden verzameld gedurende 100 min PET-scan begon 40 min na spraytoediening.
|
Verandering in endogene glucoseproductie na toediening van insuline versus placebo-neusspray (μmol/min/kg).
Endogene glucoseproductie wordt bepaald door urineverlies en glucose-infusiesnelheid af te trekken van de snelheid van glucoseverdwijning, wat metingen van fluorodeoxyglucoseconcentraties in plasma na de injectie en in urine direct na het einde van de PET-scan vergemakkelijkt.
|
Gegevens worden verzameld gedurende 100 min PET-scan begon 40 min na spraytoediening.
|
|
Lever glucoseopname
Tijdsspanne: Gegevens worden verzameld gedurende 100 min PET-scan begon 40 min na spraytoediening.
|
Verandering in door insuline gestimuleerde glucoseopname door de lever (μmol/min/kg) na toediening van insuline versus placebo-neusspray.
|
Gegevens worden verzameld gedurende 100 min PET-scan begon 40 min na spraytoediening.
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Pirjo Nuutila, MD,PhD, Turku University Hospital
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Born J, Lange T, Kern W, McGregor GP, Bickel U, Fehm HL. Sniffing neuropeptides: a transnasal approach to the human brain. Nat Neurosci. 2002 Jun;5(6):514-6. doi: 10.1038/nn849. No abstract available.
- DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol. 1979 Sep;237(3):E214-23. doi: 10.1152/ajpendo.1979.237.3.E214.
- Heni M, Wagner R, Kullmann S, Veit R, Mat Husin H, Linder K, Benkendorff C, Peter A, Stefan N, Haring HU, Preissl H, Fritsche A. Central insulin administration improves whole-body insulin sensitivity via hypothalamus and parasympathetic outputs in men. Diabetes. 2014 Dec;63(12):4083-8. doi: 10.2337/db14-0477. Epub 2014 Jul 15.
- Heni M, Kullmann S, Preissl H, Fritsche A, Haring HU. Impaired insulin action in the human brain: causes and metabolic consequences. Nat Rev Endocrinol. 2015 Dec;11(12):701-11. doi: 10.1038/nrendo.2015.173. Epub 2015 Oct 13.
- Patlak CS, Blasberg RG. Graphical evaluation of blood-to-brain transfer constants from multiple-time uptake data. Generalizations. J Cereb Blood Flow Metab. 1985 Dec;5(4):584-90. doi: 10.1038/jcbfm.1985.87.
- Peltoniemi P, Lonnroth P, Laine H, Oikonen V, Tolvanen T, Gronroos T, Strindberg L, Knuuti J, Nuutila P. Lumped constant for [(18)F]fluorodeoxyglucose in skeletal muscles of obese and nonobese humans. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2000 Nov;279(5):E1122-30. doi: 10.1152/ajpendo.2000.279.5.E1122.
- Botker HE, Bottcher M, Schmitz O, Gee A, Hansen SB, Cold GE, Nielsen TT, Gjedde A. Glucose uptake and lumped constant variability in normal human hearts determined with [18F]fluorodeoxyglucose. J Nucl Cardiol. 1997 Mar-Apr;4(2 Pt 1):125-32. doi: 10.1016/s1071-3581(97)90061-1.
- Iozzo P, Jarvisalo MJ, Kiss J, Borra R, Naum GA, Viljanen A, Viljanen T, Gastaldelli A, Buzzigoli E, Guiducci L, Barsotti E, Savunen T, Knuuti J, Haaparanta-Solin M, Ferrannini E, Nuutila P. Quantification of liver glucose metabolism by positron emission tomography: validation study in pigs. Gastroenterology. 2007 Feb;132(2):531-42. doi: 10.1053/j.gastro.2006.12.040. Epub 2006 Dec 21.
- Virtanen KA, Peltoniemi P, Marjamaki P, Asola M, Strindberg L, Parkkola R, Huupponen R, Knuuti J, Lonnroth P, Nuutila P. Human adipose tissue glucose uptake determined using [(18)F]-fluoro-deoxy-glucose ([(18)F]FDG) and PET in combination with microdialysis. Diabetologia. 2001 Dec;44(12):2171-9. doi: 10.1007/s001250100026.
- Honka H, Makinen J, Hannukainen JC, Tarkia M, Oikonen V, Teras M, Fagerholm V, Ishizu T, Saraste A, Stark C, Vahasilta T, Salminen P, Kirjavainen A, Soinio M, Gastaldelli A, Knuuti J, Iozzo P, Nuutila P. Validation of [18F]fluorodeoxyglucose and positron emission tomography (PET) for the measurement of intestinal metabolism in pigs, and evidence of intestinal insulin resistance in patients with morbid obesity. Diabetologia. 2013 Apr;56(4):893-900. doi: 10.1007/s00125-012-2825-5. Epub 2013 Jan 20.
- Wu HM, Bergsneider M, Glenn TC, Yeh E, Hovda DA, Phelps ME, Huang SC. Measurement of the global lumped constant for 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose in normal human brain using [15O]water and 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose positron emission tomography imaging. A method with validation based on multiple methodologies. Mol Imaging Biol. 2003 Jan-Feb;5(1):32-41. doi: 10.1016/s1536-1632(02)00122-1.
- Iozzo P, Gastaldelli A, Jarvisalo MJ, Kiss J, Borra R, Buzzigoli E, Viljanen A, Naum G, Viljanen T, Oikonen V, Knuuti J, Savunen T, Salvadori PA, Ferrannini E, Nuutila P. 18F-FDG assessment of glucose disposal and production rates during fasting and insulin stimulation: a validation study. J Nucl Med. 2006 Jun;47(6):1016-22.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (WERKELIJK)
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
Studie voltooiing (WERKELIJK)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (SCHATTING)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (WERKELIJK)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- T210/2015
- 2015-005392-24 (EUDRACT_NUMBER)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .