Effekter av intranasal insulinadministrasjon på vevsspesifikk insulinfølsomhet (NASO-PET)

Målet med denne studien er å undersøke effekten av intranasalt administrert insulin versus placebo på vevsspesifikt glukoseopptak av nøkkelmetabolske organer så vel som på endogen glukoseproduksjon.

PRØVESTØRRELSE:

Totalt ti (n=10) friske menn er planlagt inkludert, og studien er utført med et cross-over-design hvor hvert forsøksperson undersøkes to ganger, en gang ved bruk av intranasal insulin og en gang med intranasal placebo i enkeltblindet randomisert rekkefølge .

VISNINGSBESØK/KVALIFICERING:

Hovedkriterier for inkludering og eksklusjon vil bli evaluert ved et screeningbesøk. Dette besøket vil inkludere en hyppig tatt prøver av 75 g oral glukosetoleransetest samt antropometriske målinger og klinisk undersøkelse.

KJÆLLEBESØK:

På PET-studiedagene vil det settes inn to kanyler, en i en radial eller en antecubital vene for sporinjeksjon og infusjon av glukose og insulin, en annen i motsatt radial eller antecubital vene for blodprøvetaking. Armen hvor prøvene tas vil holdes varm for å få arterialisert veneblod. Forsøkspersonene vil hvile i ryggleie på PET/CT-skannersengen under studien.

HYPERINSULINEMISK EUGLYKEMISK KLEMME:

Helkroppens insulinfølsomhet vil bli vurdert ved hyperinsulinemisk euglykemisk klemme med en primet insulininfusjonshastighet på 0,25 mU/kg/min. For å opprettholde glukosenivået på 5,0 mmol/l administreres intravenøs glukoseinfusjon individuelt etter behov for å opprettholde euglykemi.

NESESPRAYADMINISTRERING:

Etter 30 minutter med intravenøs insulininfusjon vil forsøkspersonene få enten 160 IE humant insulin eller placebo intranasalt. Den lille mengden insulin som er kjent for å bli absorbert i sirkulasjonen etter insulinnesesprayen vil etterlignes på placebodagen. Derfor vil forsøkspersonene få administrert 2,5 mU/kg ekstra intravenøst ​​insulin i løpet av 15 minutter sammen med administrering av placebospray.

LABORATORIEPRØVER:

For å verifisere sammenlignbare insulinnivåer i sirkulasjon under studien, vil seruminsulin og C-peptidnivåer bli bestemt i fastende tilstand, og gjentatte ganger gjennom hele forsøket.

BLINDING:

Klinikeren og studiesykepleieren er klar over hvilken spray som gis, men forsøkspersonene blir blindet og ekstra insulininfusjon på placebodagen gjøres på en måte som gjør at forsøkspersonene forblir blindet. Sprayene er gitt i en randomisert rekkefølge. Randomiseringskoden ble generert av en statistiker som bruker SAS, versjon 9.3 for Windows. Randomiseringsblokkstørrelsen var fire og metoden var permutert blokkrandomisering. Randomiseringen ble gjort for 16 forsøkspersoner ved seponeringer.

HJERTEFREKSVARIABILITET:

Hjertefrekvensvariasjoner registreres for å evaluere endringer i aktiviteten i det autonome nervesystemet etter sprayadministrasjon ved begge besøkene. Det brukes Polar RS800CX pulsmåler (Polar Electro Ltd., Kempele, Finland) med to elektroder.

FDG-PET-IMAGING:

70 minutter etter starten av klemmen og 40 minutter etter påføring av nesespray startes positronemisjonstomografi (PET) skanning med injeksjon av glukose-analog sporstoff merket med positron-emitterende fluor-18 ([18F]-fluordeoksyglukose, [ 18F]-FDG). PET/CT, GE DiscoveryTM ST System (General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI, USA) med sluttoppløsning på 3,75 mm i PET-bilder brukes. Alle data vil bli korrigert for dødtid, forfall og målt fotondempning. Dynamiske PET-skanninger vil bli rekonstruert med iterativ rekonstruksjonsmetode. Radiotracer [18F]-FDG produseres i PET-senterets radiokjemilaboratorium. Plasmaradioaktivitet måles med en automatisk gammateller av en medisinsk teknolog i laboratoriet til Turku PET Center (Wizard 1480 3", Wallac, Turku, Finland).

PET-IMAGE ANALYSE:

For å bestemme vevsspesifikt glukoseopptak under insulinstimulering fra PET-data, analyseres tids-aktivitetskurver for vevsaktivitet og aktivitet målt fra plasma under skanningen grafisk for å definere sporstoffets fraksjonelle opptak (Ki). For å beregne glukoseopptakshastighet (rapportert som µmol/kg/min), multipliseres Ki med plasmaglukosenivå, delt med en konstant som tar hensyn til forskjellene i transport- og defosforyleringshastigheter mellom D-glukose og FDG (klumpet konstant, LC) og delt med vevs egenvekt. Basert på tidligere studier er LC 1,2 for skjelettmuskulatur; 1,0 for hjerte og lever; 1,14 for fettvev; 1,1 for tarm og 0,8 for hjerne. Etter PET/CT vil en urinprøve bli samlet inn for å kvantifisere endogen glukoseproduksjon (EGP). Dette vil bli bestemt ved å trekke urintap og glukoseinfusjonshastighet fra hastigheten på glukoseforsvinningen.