Isavukonatsolin farmakokinetiikka tehohoitoyksikön potilailla (ICONIC)

Sieni-infektiot ovat vakava uhka immuunipuutteisille potilaille ja ovat suuri taakka tehohoidossa. Atsoli-sienilääkkeet ovat tärkeimpiä lääkkeitä Aspergillus-homeen aiheuttamien infektioiden hallinnassa ja invasiivisten sieni-infektioiden ehkäisyssä yleensä. Atsoleja käytetään tällä hetkellä invasiivisen aspergilloosin ensilinjan ennaltaehkäisynä ja hoitona, ja niiden käyttö on merkittävästi parantanut koko väestön eloonjäämistä. Viime aikoina tietoisuus invasiivisista aspergilloositapauksista kriittisesti sairailla potilailla, mukaan lukien potilaat, joilla on vaikea influenssa (influenssaan liittyvä keuhkoaspergilloosi, IAPA) ja äskettäin COVID-19:ään liittyvä keuhkoaspergilloosi (CAPA), on lisääntynyt. Nämä potilaat tarvitsevat atsolipohjaista hoitoa, johon suositellaan ensisijaisesti vorikonatsolia ja isavukonatsolia.

Isavukonatsoli on suhteellisen uusi atsolilääke, jolla on lupaava teho, laaja antifungaalinen kirjo, suotuisa sivuvaikutusprofiili ja rajoitetut lääkeaineiden yhteisvaikutukset muihin atsoliaineisiin verrattuna. Isavukonatsoli on rekisteröity invasiivista aspergilloosia sairastavien aikuisten sekä mukormykoosia sairastavien potilaiden ensisijaiseen hoitoon, jolle amfoterisiini B ei sovellu. Isovukonatsolin etiketissä olevat tehoa ja turvallisuutta koskevat tiedot ovat pääosin peräisin kliinisistä tutkimuksista terveillä vapaaehtoisilla. Joidenkin potilasryhmien farmakokinetiikka voi kuitenkin poiketa suuresti terveen väestön farmakokinetiikkasta. Isavukonatsolin farmakokinetiikassa ICU-potilailla on odotettavissa muutoksia useiden eri tekijöiden, mm. muutokset proteiineihin sitoutumisessa ja muutokset nesteen jakautumisessa. Siksi on todennäköistä, että isavukonatsolin nykyiset vakioannostusohjelmat johtavat teho-osastolla oleville potilaille optimaalista huonompaan lopputulokseen, kuten flukonatsolilla ja ekinokandiineilla tehdyt havainnot. Tehohoitopotilaiden annostusohjelmien optimointi olemassa oleville sienilääkkeille, kuten isavukonatsolille, on tärkeää kliinisten tulosten parantamiseksi. Tähän mennessä on saatavilla vain vähän tietoa isavukonatsolin farmakokinetiikasta kriittisesti sairailla potilailla, ja optimaalinen annosteluohjelma on edelleen epävarma. Tällä tutkimuksella pyrimme kuvaamaan isavukonatsolin farmakokinetiikkaa teho-osastolla olevilla potilailla.

Tutkimukseen otetaan mukaan 20 teho-osastolle otettua potilasta, jotka saavat isavukonatsolia osana sieni-infektioiden tavanomaista hoitoa. Päivien 3 ja 7 välillä kerätään 8 näytettä kohdassa t = 0 (ennen annosta) ja t = 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 ja 12 tuntia infuusion päättymisen jälkeen PK-käyrän saamiseksi. Valinnainen lisänäyte voidaan ottaa isavukonatsolihoidon lopettamisen jälkeen, jos mahdollista. Kokonais- ja vapaan isavukonatsolin pitoisuudet määritetään. Kaikkien henkilöiden tietoihin sovitetaan samanaikaisesti farmakokineettinen malli. Tiedot analysoidaan käyttämällä epälineaarista sekavaikutelmamallinnusta (NONMEM). NONMEM on yksivaiheinen analyysi, joka arvioi samanaikaisesti keskiarvoparametreja, kiinteitä vaikutusparametreja, yksilöiden välistä vaihtelua ja jäännössatunnaisvaikutuksia. Koska yksilölliset erot voidaan ottaa huomioon, tätä menetelmää voidaan käyttää sekä intensiivisen näytteenoton että harvan datan kanssa (ja puuttuvien arvojen tapauksessa: epätasapainoinen määrä datapisteitä potilasta kohti).

Ensisijainen tavoite:

• Määrittää isavukonatsolin farmakokinetiikkaa invasiivisten sieni-infektioiden hoidossa teho-osastopotilailla osana tavanomaista hoitoa.

Toissijaiset tavoitteet:

• Tutkia isavukonatsolin sitoutumista proteiineihin teho-osastopotilailla ja proteiinisitoutumisen vaihtelua tehohoitopotilaiden välillä.
• Selvitetään, voidaanko sitoutumattoman isavukonatsolin pitoisuudet ennustaa isavukonatsolin kokonaispitoisuuksista.
• Arvioida farmakokineettisten/farmakodynaamisten tavoitteiden saavuttamista tehohoitopotilaspopulaatiossa.