Farmacocinética do Isavuconazol em Pacientes da Unidade de Terapia Intensiva (ICONIC)

As infecções fúngicas são uma séria ameaça para pacientes imunocomprometidos e representam um grande fardo no ambiente de cuidados intensivos. Os antifúngicos azólicos são os medicamentos mais importantes para o manejo de infecções causadas por fungos Aspergillus e a prevenção de infecções fúngicas invasivas em geral. Os azóis são atualmente usados ​​como profilaxia de primeira linha e tratamento da aspergilose invasiva e seu uso melhorou substancialmente a sobrevida da população em geral. Recentemente, houve aumento da conscientização sobre casos de aspergilose invasiva em pacientes gravemente enfermos, incluindo pacientes com influenza grave (aspergilose pulmonar associada à influenza, IAPA) e, recentemente, aspergilose pulmonar associada à COVID-19 (CAPA). Esses pacientes necessitam de terapia baseada em azóis, para os quais o voriconazol e o isavuconazol são os medicamentos de primeira escolha recomendados.

O isavuconazol é um fármaco azólico relativamente novo com eficácia promissora, amplo espectro antifúngico, perfil favorável de efeitos colaterais e interações medicamentosas limitadas em comparação com outros agentes azólicos. O isavuconazol está registrado para o tratamento primário de adultos com aspergilose invasiva e pacientes com mucormicose em que a anfotericina B não é adequada. As informações de eficácia e segurança na bula do isavuconazol derivam principalmente de estudos clínicos em voluntários saudáveis. No entanto, a farmacocinética em algumas populações específicas de pacientes pode diferir muito da população saudável. Alterações na farmacocinética do isavuconazol em pacientes de UTI são esperadas devido a uma ampla variedade de fatores, por ex. alterações na ligação de proteínas e alterações na distribuição de fluidos. Portanto, é provável que os atuais regimes de dosagem padrão de isavuconazol levem a resultados abaixo do ideal para pacientes de UTI, semelhantes às observações feitas para fluconazol e equinocandinas. A otimização dos regimes de dosagem em pacientes de UTI para agentes antifúngicos existentes, como o isavuconazol, é importante para melhorar as taxas de resultados clínicos. Até o momento, informações limitadas sobre a farmacocinética do isavuconazol em pacientes gravemente enfermos estão disponíveis e os regimes de dosagem ideais permanecem incertos. Com este estudo pretendemos descrever a farmacocinética do isavuconazol em pacientes internados na UTI.

Serão incluídos no estudo 20 pacientes admitidos no departamento de UTI e recebendo isavuconazol como parte do tratamento padrão para o tratamento de infecções fúngicas. Entre os dias 3 e 7, 8 amostras serão coletadas em t = 0 (pré-dose) et = 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 e 12 horas após o término da infusão para obter uma curva PK. Uma amostra adicional opcional pode ser coletada após a descontinuação da terapia com isavuconazol, se possível. Serão determinadas as concentrações de isavuconazol total e livre. Um modelo farmacocinético será ajustado aos dados de todos os indivíduos simultaneamente. Os dados serão analisados ​​usando modelagem não linear de efeitos mistos (NONMEM). O NONMEM é uma análise de um estágio que estima simultaneamente parâmetros médios, parâmetros de efeito fixo, variabilidade interindividual e efeitos aleatórios residuais. Uma vez que podem ser feitas concessões para diferenças individuais, este método pode ser usado com amostragem intensiva e dados esparsos (e na ocasião de valores ausentes: um número desequilibrado de pontos de dados por paciente).

Objetivo primário:

• Determinar a farmacocinética do isavuconazol administrado como tratamento de infecções fúngicas invasivas em pacientes de UTI como parte do tratamento padrão.

Objetivos secundários:

• Investigar a ligação proteica do isavuconazol em pacientes de UTI e a variabilidade na ligação proteica entre pacientes na população de UTI.
• Explorar se as concentrações de isavuconazol não ligado podem ser previstas a partir das concentrações totais de isavuconazol.
• Avaliar o alcance do alvo farmacocinético/farmacodinâmico na população de pacientes de UTI.