Farmakokinetyka izawukonazolu u pacjentów na oddziale intensywnej terapii (ICONIC)

Infekcje grzybicze stanowią poważne zagrożenie dla pacjentów z obniżoną odpornością i stanowią duże obciążenie w warunkach intensywnej opieki medycznej. Leki przeciwgrzybicze z grupy azoli są najważniejszymi lekami stosowanymi w leczeniu zakażeń wywołanych przez pleśnie z rodzaju Aspergillus oraz ogólnie w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym. Azole są obecnie stosowane jako profilaktyka pierwszego rzutu i leczenie inwazyjnej aspergilozy, a ich stosowanie znacznie poprawiło przeżywalność całej populacji. Ostatnio wzrosła świadomość przypadków inwazyjnej aspergilozy u pacjentów w stanie krytycznym, w tym pacjentów z ciężką grypą (aspergiloza płucna związana z grypą, IAPA), a ostatnio aspergiloza płucna związana z COVID-19 (CAPA). Chorzy ci wymagają terapii opartej na azolach, dla której zaleca się stosowanie worykonazolu i izawukonazolu jako leków pierwszego wyboru.

Izawukonazol jest stosunkowo nowym lekiem z grupy azoli o obiecującej skuteczności, szerokim spektrum przeciwgrzybiczym, korzystnym profilu działań niepożądanych i ograniczonych interakcjach lek-lek w porównaniu z innymi lekami z grupy azoli. Izawukonazol jest zarejestrowany do pierwotnego leczenia dorosłych z inwazyjną aspergilozą oraz pacjentów z mukormykozą, u których amfoterycyna B nie jest odpowiednia. Informacje dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa podane na etykiecie izawukonazolu pochodzą głównie z badań klinicznych z udziałem zdrowych ochotników. Jednak farmakokinetyka w niektórych określonych populacjach pacjentów może znacznie różnić się od farmakokinetyki w populacji zdrowej. Należy spodziewać się zmian farmakokinetyki izawukonazolu u pacjentów przebywających na OIT ze względu na wiele różnych czynników, m.in. zmiany w wiązaniu białek i zmiany w dystrybucji płynów. Dlatego jest prawdopodobne, że obecne standardowe schematy dawkowania izawukonazolu prowadzą do suboptymalnych wyników dla pacjentów OIOM, podobnie jak obserwacje poczynione dla flukonazolu i echinokandyn. Optymalizacja schematów dawkowania u pacjentów OIOM dla istniejących środków przeciwgrzybiczych, takich jak izawukonazol, jest ważna dla poprawy wskaźników wyników klinicznych. Do chwili obecnej dostępne są ograniczone informacje dotyczące farmakokinetyki izawukonazolu u pacjentów w stanie krytycznym, a optymalne schematy dawkowania pozostają niepewne. Celem tego badania jest opisanie farmakokinetyki izawukonazolu u pacjentów przyjętych na OIOM.

Badaniem zostanie objętych 20 pacjentów przyjętych na oddział OIT i otrzymujących izawukonazol w ramach standardowej opieki w leczeniu zakażeń grzybiczych. Między 3 a 7 dniem zostanie pobranych 8 próbek w t = 0 (przed podaniem dawki) i t = 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 i 12 godzin po zakończeniu infuzji w celu uzyskania krzywej PK. Opcjonalnie, dodatkową próbkę można pobrać po przerwaniu leczenia izawukonazolem, jeśli to możliwe. Oznaczone zostaną całkowite i wolne stężenia izawukonazolu. Model farmakokinetyczny zostanie dopasowany do danych pochodzących od wszystkich osób jednocześnie. Dane zostaną przeanalizowane przy użyciu nieliniowego modelowania efektów mieszanych (NONMEM). NONMEM to analiza jednoetapowa, która jednocześnie szacuje parametry średnie, parametry efektu stałego, zmienność międzyosobniczą i resztkowe efekty losowe. Ponieważ można uwzględnić indywidualne różnice, metoda ta może być stosowana zarówno w przypadku intensywnego pobierania próbek, jak i rzadkich danych (aw przypadku brakujących wartości: niezrównoważona liczba punktów danych na pacjenta).

Podstawowy cel:

• Określenie farmakokinetyki izawukonazolu stosowanego w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów przebywających na OIT w ramach standardowej opieki.

Cele drugorzędne:

• Zbadanie wiązania izawukonazolu z białkami u pacjentów na OIOM oraz zmienność wiązania z białkami między pacjentami w populacji OIOM.
• Zbadanie, czy stężenie niezwiązanego izawukonazolu można przewidzieć na podstawie całkowitego stężenia izawukonazolu.
• Ocena osiągnięcia celów farmakokinetycznych/farmakodynamicznych w populacji pacjentów OIOM.