Farmakokinetika isavukonazolu u pacientů na jednotce intenzivní péče (ICONIC)

Plísňové infekce jsou vážnou hrozbou pro imunokompromitované pacienty a představují velkou zátěž v prostředí intenzivní péče. Azolová antimykotika jsou nejdůležitějšími léky pro zvládání infekcí způsobených plísněmi Aspergillus a pro prevenci invazivních mykotických infekcí obecně. Azoly se v současnosti používají jako profylaxe a léčba invazivní aspergilózy první linie a jejich použití podstatně zlepšilo přežití celé populace. V poslední době se zvýšilo povědomí o případech invazivní aspergilózy u kriticky nemocných pacientů, včetně pacientů s těžkou chřipkou (s chřipkou asociovaná plicní aspergilóza, IAPA) a nedávno s COVID-19 asociovanou plicní aspergilózou (CAPA). Tito pacienti vyžadují léčbu založenou na azolech, pro kterou jsou vorikonazol a isavukonazol doporučenými léky první volby.

Isavukonazol je relativně nové azolové léčivo se slibnou účinností, širokým antifungálním spektrem, příznivým profilem vedlejších účinků a omezenými interakcemi léčivo-léčivo ve srovnání s jinými azolovými činidly. Isavuconazol je registrován k primární léčbě dospělých s invazivní aspergilózou a pacientů s mukormykózou, kde amfotericin B není vhodný. Informace o účinnosti a bezpečnosti na štítku isavukonazolu jsou většinou odvozeny z klinických studií na zdravých dobrovolnících. Farmakokinetika u některých specifických populací pacientů se však může značně lišit od farmakokinetiky u zdravé populace. Změny farmakokinetiky isavukonazolu u pacientů na JIP lze očekávat v důsledku celé řady faktorů, např. změny ve vazbě na bílkoviny a změny v distribuci tekutin. Proto je pravděpodobné, že současné standardní dávkovací režimy isavukonazolu vedou k suboptimálním výsledkům u pacientů na JIP, podobně jako pozorování u flukonazolu a echinokandinů. Optimalizace dávkovacích režimů u pacientů na JIP pro existující antimykotika, jako je isavukonazol, je důležitá pro zlepšení míry klinických výsledků. Dosud jsou k dispozici omezené informace o farmakokinetice isavukonazolu u kriticky nemocných pacientů a optimální dávkovací režim zůstává nejistý. Touto studií se snažíme popsat farmakokinetiku isavukonazolu u pacientů přijatých na JIP.

Do studie bude zařazeno 20 pacientů přijatých na oddělení JIP a užívajících isavukonazol v rámci standardní péče o léčbu mykotických infekcí. Mezi 3. a 7. dnem bude odebráno 8 vzorků v čase t = 0 (před dávkou) a t = 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 a 12 hodin po ukončení infuze, aby se získala křivka PK. Pokud je to možné, po přerušení léčby isavukonazolem lze odebrat volitelný další vzorek. Budou stanoveny celkové a volné koncentrace isavukonazolu. Farmakokinetický model bude přizpůsoben datům od všech jedinců současně. Data budou analyzována pomocí nelineárního modelování smíšených efektů (NONMEM). NONMEM je jednostupňová analýza, která simultánně odhaduje střední parametry, parametry fixního efektu, interindividuální variabilitu a reziduální náhodné efekty. Vzhledem k tomu, že lze počítat s individuálními rozdíly, lze tuto metodu použít jak s intenzivním vzorkováním, tak pro řídké údaje (a v případě chybějících hodnot: nevyvážený počet datových bodů na pacienta).

Primární cíl:

• Stanovit farmakokinetiku isavukonazolu podávaného k léčbě invazivních mykotických infekcí u pacientů na JIP jako součást standardní péče.

Sekundární cíle:

• Zkoumat vazbu isavukonazolu na proteiny u pacientů na JIP a variabilitu ve vazbě na proteiny mezi pacienty v populaci na JIP.
• Prozkoumat, zda lze koncentrace nevázaného isavukonazolu předpovědět z celkových koncentrací isavukonazolu.
• Posoudit dosažení farmakokinetických/farmakodynamických cílů v populaci pacientů na JIP.